Postępowanie w cukrzycy wtórnej do mukowiscydozy u dzieci i młodzieży

Tłumaczyła dr n. med. Katarzyna Pawińska-Wąsikowska
Konsultowała prof. dr hab. n. med. Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Skróty: ADA – American Diabetes Association, CFRD – cukrzyca wtórna do mukowiscydozy, CGM – ciągłe monitorowanie glikemii, IGT – nieprawidłowa tolerancja glukozy, OGTT – doustny test obciążenia glukozą

Podsumowanie i zalecenia

- Cukrzyca wtórna do mukowiscydozy (cystic fibrosis-related diabetes – CFRD) stanowi najczęstszą chorobę występującą w przebiegu mukowiscydozy.

- CFRD jest chorobą o złożonej patogenezie, spowodowaną zniszczeniem komórek wysp trzustki z jednoczesnym niedoborem insuliny i glukagonu, prowadzącym do zmiennej oporności na insulinę, konieczności stosowania diety wysokokalorycznej oraz zaburzeń funkcji przewodu pokarmowego, w tym opóźnionego opróżniania żołądka, zaburzeń motoryki jelit oraz do chorób wątroby.

- CFRD może wystąpić w każdym wieku, również u niemowląt, a częstość jej występowania zwiększa się wraz z wiekiem.

- U nielicznych chorych na mukowiscydozę tolerancja glukozy jest prawidłowa, ale nawet jeśli glikemia na czczo lub 2 h po doustnym obciążeniu glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) jest w normie, zmienną, przemijającą hiperglikemię poposiłkową można często wykryć dzięki ciągłemu monitorowaniu glikemii (continuous glucose monitoring – CGM).

- U dzieci chorych na mukowiscydozę wraz z wiekiem dochodzi do postępującego upośledzenia tolerancji glukozy, początkowo pod postacią nieokreślonej hiperglikemii, następnie nieprawidłowej tolerancji glukozy (impaired glucose tolerance – IGT), a w końcu cukrzycy.

- Wczesny etap CFRD charakteryzuje się prawidłowym stężeniem glukozy na czczo, z czasem jednak pojawia się hiperglikemia na czczo. Stężenie glukozy oznaczane w różnych punktach czasowych może być zmienne, zależne od aktualnego stanu układu oddechowego oraz występowania zakażeń.

- Objawy CFRD mogą się rozwijać skrycie, jednak większość pacjentów nie prezentuje żadnych objawów choroby w momencie rozpoznania. Do manifestacji objawów CFRD dochodzi zwykle w czasie zwiększonej oporności na insulinę (np. zakażenie układu oddechowego, leczenie glikokortykosteroidami [GKS]).

- Rzadko pierwszą manifestacją CFRD jest kwasica ketonowa.

- Za początek CFRD uznaje się datę, kiedy chory na mukowiscydozę spełnił kryteria diagnostyczne cukrzycy, mimo normalizacji glikemii w późniejszych oznaczeniach (E).

- U pacjenta z mukowiscydozą w stabilnej fazie choroby rozpoznanie CFRD należy ustalić na podstawie standardowych kryteriów American Diabetes Association (ADA) (E).

- Do rozpoznania CFRD u chorych na mukowiscydozę i towarzyszącą chorobę o ostrym przebiegu konieczne jest stwierdzenie glikemii na czczo ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) lub glikemii 2 h po posiłku ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) utrzymujących się przez ponad 48 h (E).

- U pacjentek chorych na mukowiscydozę i cukrzycę ciążową nie rozpoznaje się CFRD, zaleca się jednak przeprowadzenie badań kontrolnych 6–12 tygodni po porodzie (E).

- Nie jest konieczne rozróżnienie między CFRD z hiperglikemią na czczo oraz bez hiperglikemii na czczo (B).

- Nie zaleca się oznaczania hemoglobiny A_1c (HbA_1c) jako badania przesiewowego w kierunku CFRD (B).

- Zalecanym badaniem przesiewowym jest OGTT z pomiarem stężenia glukozy 2 h po doustnym podaniu 75 g glukozy (1,75 g/kg mc. [E]).

- Wykonywanie corocznych badań przesiewowych w kierunku CFRD należy rozpocząć przed ukończeniem 10. roku życia u wszystkich chorych na mukowiscydozę, u których dotychczas nie rozpoznano CFRD (B).

- Raz na 3 miesiące pacjentów z CFRD powinien kontrolować wykwalifikowany, wielospecjalistyczny zespół z doświadczeniem w leczeniu mukowiscydozy i cukrzycy (E).

- Pacjentów z CFRD należy objąć ciągłym programem edukacyjnym w zakresie samokontroli cukrzycy, spełniającym krajowe standardy (E).

- W leczeniu CFRD należy stosować insulinę (A).

- Doustne leki przeciwcukrzycowe nie są tak skuteczne jak insulina w poprawie stanu odżywienia i stanu metabolicznego chorych z CFRD, a ich stosowanie należy ograniczyć jedynie do badań naukowych (A).

- Chorzy na CFRD leczeni insuliną powinni samodzielnie kontrolować glikemię przynajmniej 3 razy dziennie (E).

- U chorych na CFRD należy dążyć do osiągnięcia stężeń glukozy określonych w wytycznych ADA dla wszystkich chorych na cukrzycę, zakładając potrzebę indywidualizacji terapii, bowiem u niektórych pacjentów wartości docelowe mogą być mniejsze lub większe niż ustalone w wytycznych (E).

- W ramach monitorowania leczenia insuliną zaleca się wykonywanie oznaczenia HbA_1c co 3 miesiące (E).

- Wytyczne żywieniowe dla chorych na mukowiscydozę opracowane przez Cystic Fibrosis Foundation na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych zaleca się również dla chorych na CFRD (E).

- Zaleca się edukację chorych na CFRD i ich opiekunów/ rodziców w zakresie objawów, profilaktyki i leczenia hipoglikemii, w tym stosowania glukagonu (E).

- Zaleca się, aby po upływie 5 lat od rozpoznania CFRD przeprowadzać coroczne badania w kierunku mikroangiopatii cukrzycowej. Jeśli nie wiadomo, kiedy dokładnie rozpoznano CFRD, badania te należy rozpocząć w momencie stwierdzenia po raz pierwszy hiperglikemii na czczo (E).

- Pacjentów z CFRD i nadciśnieniem tętniczym lub mikroangiopatią należy leczyć w standardowy sposób, przy czym nie należy ograniczać spożycia sodu oraz, na ogół, także białka (E).

- U chorych z CFRD i niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki zaleca się ocenę profilu lipidowego co roku (E).

Mukowiscydoza jest najczęstszą chorobą genetyczną u osób rasy białej prowadzącą do zgonu, dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Mukowiscydoza występuje z częstością 1 na 2500 żywo urodzonych dzieci. Cukrzyca stanowi natomiast najczęstszą chorobę współistniejącą z mukowiscydozą. Istnieją istotne patofizjologiczne różnice między CFRD a cukrzycą zarówno typu 1, jak i 2, dlatego zarówno diagnostyka, jak i leczenie bezwzględnie wymagają szczególnego podejścia (tab. 1.). Do typowych dla mukowiscydozy czynników wpływających na metabolizm glukozy należą: całkowita utrata komórek wysp prowadząca do niedoboru zarówno insuliny, jak i glukagonu; przewlekłe i ostre zakażenia oraz zapalenia układu oddechowego, którym towarzyszą wahania oporności na insulinę; duże zapotrzebowanie kaloryczne związane ze zwiększonym wydatkiem energetycznym i upośledzonym wchłanianiem; ryzyko zagrażającego życiu niedożywienia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (upośledzone opróżnianie żołądkowe, zaburzenia motoryki jelit i choroby wątroby).

Kryteria diagnostyczne CFRD i nieprawidłowej tolerancji glukozy

W 2010 roku CFRD Guidelines Committe we współpracy z ADA oraz Cystic Fibrosis Foundation zmodyfikował kryteria rozpoznania CFRD dla Ameryki Północnej, przyjęte również przez Pediatric Endrocrine Society.¹ Ustalone kryteria są identyczne z kryteriami opracowanymi dla innych postaci cukrzycy, ponadto uwzględniają przyjęte ostatnio oznaczenie HbA_1c jako kryterium diagnostyczne. Należy przy tej okazji podkreślić, że małe lub prawidłowe wartości HbA_1c nie wykluczają rozpoznania CFRD, bowiem u chorych na mukowiscydozę wynik oznaczenia HbA_1c jest często fałszywie zaniżony. cCFRD stanowi część pełnego spektrum postępujących zaburzeń tolerancji glukozy stwierdzanych w standardowym OGTT (tab. 2.). U nielicznych chorych na mukowiscydozę stwierdza się prawidłową tolerancję glukozy (normal glucose tolerance – NGT). Nawet jeśli glikemia na czczo lub 2 h po OGTT jest prawidłowa, zmienną, przemijającą hiperglikemię poposiłkową można często wykryć w warunkach domowych dzięki CGM.^2,3 Wraz z pogarszaniem się tolerancji glukozy u chorych rozwija się nieokreślona hiperglikemia (INDET, mid-OGTTT; stężenie glukozy >11,1 mmol/l w OGTT w innym punkcie czasowym niż po 2 h [200 mg/dl]), która następnie poprzez fazę IGT ostatecznie przechodzi w cukrzycę. Wczesna faza cukrzycy charakteryzuje się prawidłowym stężeniem glukozy na czczo, jednak w miarę upływu czasu pojawia się hiperglikemia w badaniu wykonywanym na czczo. U chorych na mukowiscydozę niekiedy obserwuje się izolowaną nieprawidłową glikemię na czczo (IFG).^4,5
U chorych na mukowiscydozę wraz z wiekiem dochodzi do stopniowego pogarszania tolerancji glukozy. Jednak stężenie glukozy może się zmieniać w dowolnym czasie, zależnie od stanu czynnościowego układu oddechowego oraz występowania zakażeń. Zgodnie z wytycznymi CFRD Guidelines Committee cukrzycę wtórną do mukowiscydozy rozpoznaje się, gdy pacjent po raz pierwszy spełnia kryteria rozpoznania cukrzycy, nawet mimo normalizacji tolerancji glukozy w późniejszych badaniach. Stanowisko takie przyjęto z uwagi na to, że odległe skutki powikłań mikronaczyniowych i umieralność zależą od czasu trwania cukrzycy, w tym również wczesnego rozwoju choroby z okresami zaostrzeń i poprawy tolerancji glukozy. Gdy u chorego stwierdza się istotną hiperglikemię, nawet tylko w czasie towarzyszącej choroby o ostrym przebiegu, z reguły rozwija się później cukrzyca.1 Hiperglikemię często stwierdza się u kobiet chorych na mukowiscydozą w okresie ciąży, z uwagi na występujący jednocześnie niedobór insuliny.^6,7 U kobiet, u których w czasie ciąży wystąpiła cukrzyca, a które przed ciążą ani po porodzie nie spełniają kryteriów rozpoznania cukrzycy, nie rozpoznaje się CFRD.

Zapadalność i chorobowość

Zapadalność i częstość występowania cukrzycy u chorych na mukowiscydozę jest większa w porównaniu z odpowiednią grupą wiekową zdrowej populacji. Częstość występowania CFRD zwiększa się wraz z wiekiem i w doniesieniach z Danii wynosiła 4–9% na rok.⁸ Według danych udostępnionych przez University of Minnesota zapadalność na CFRD wynosiła 2,7/100 chorych/rok.⁹ W ośrodkach, w których powszechnie nie wykonuje się przesiewowo OGTT, występowanie CFRD może być niedoszacowane.
Pomimo że CFRD może się ujawnić w każdym wieku, w tym również u niemowląt, jej częstość zwiększa się z wiekiem. Według danych European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis (ERCF) częstość występowania CFRD wynosi 5% w wieku 10–14 lat oraz 13% w wieku 15–19 lat.¹⁰ W badaniu z prospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w Irlandii częstość była podobna: NGT stwierdzono u 69% badanych, IGT u 14% i CFRD u 17% badanych w wieku 10–19 lat.¹¹ W badaniu duńskim u 50% chorych rozwinęła się CFRD przed ukończeniem 30 lat.¹² Według danych jednego z amerykańskich ośrodków cukrzycę stwierdzano u <5% dzieci <10. roku życia, 15–20% nastolatków, około 40% chorych między 20. a 30. rokiem życia, a także u >50% chorych >40. roku życia (ryc.).⁹

Patofizjologia CFRD

CFRD jest chorobą o złożonej patofizjologii. Pierwotny defekt – niedobór insuliny – obecny u prawie wszystkich pacjentów, wynika z jednoczesnego zniszczenia wysp trzustkowych i tkanki zewnątrzwydzielniczej. Jednak nie wszyscy chorzy na mukowiscydozę zachorują na cukrzycę, a metabolizm zależy od wielu czynników, w tym nasilenia zakażeń i stanu zapalnego, predyspozycji genetycznych, niedożywienia i prawdopodobnie rodzaju defektu kanału chlorkowego.

Zaburzenia czynności trzustki

Nieprawidłowe działanie kanałów chlorkowych w mukowiscydozie jest przyczyną produkcji lepspowodowakiej wydzieliny powodującej zatykanie przewodów, prowadzące do upośledzenia zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki, postępującego włóknienia i stłuszczenia gruczołu. Skutkuje to zakłóceniem i zniszczeniem architektury wysp, prowadzącym do utraty wydzielniczej funkcji komórek ß i α oraz komórek produkujących polipeptyd trzustkowy. ^13-15 Większość chorych na mukowiscydozę z cukrzycą lub bez cukrzycy traci około połowy komórek wysp trzustkowych. Niszczenie komórek ß w mukowiscydozie nie jest związane z autoimmunizacją, ponieważ autoprzeciwciała oraz antygeny zgodności tkankowej (human leukocytic antigens – HLA) związane z cukrzycą typu 1 występują z częstością podobną do częstości w populacji ogólnej.^16,17 Mimo to, u nielicznych pacjentów rozpoznaje się zarówno cukrzycę typu 1, jak i mukowiscydozę.

Znaczenie niedoboru insuliny

Pierwotnym zaburzeniem w CFRD jest ciężki, ale nie całkowity niedobór insuliny. Praktycznie wszyscy chorzy z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki w przebiegu mukowiscydozy – niezależnie od tego, czy chorują na cukrzycę czy nie – wykazują objawy niewydolności komórek ß.^8,18 Stężenia insuliny i peptydu C na czczo są prawidłowe, ale występuje opóźnienie i zmniejszenie szczytu wydzielania insuliny w trakcie standardowego OGTT.¹⁹ Ten efekt jest silniej wyrażony przy zwiększaniu się glikemii.^20-22 Opóźnione wydzielanie insuliny w OGTT jest związane z utratą pierwszej fazy wydzielania insuliny, która występuje nawet u tych chorych na mukowiscydozę, u których tolerancja glukozy jest prawidłowa.²³ Upośledzone jest także wydzielanie glukagonu z uwagi na zniszczenie całych wysp trzustkowych.^19-23

Znaczenie insulinooporności

U chorych na mukowiscydozę bez cukrzycy wrażliwość na insulinę jest z reguły stała, chociaż istnieją doniesienia o oporności na insulinę zależnej od stopnia ciężkości choroby.^24-28 Podczas gdy u większości tych chorych w stabilnym stanie zdrowia wrażliwość na insulinę jest zachowana, zakażenia nasilają insulinooporność. U chorych na mukowiscydozę i cukrzycę występuje natomiast niewielka insulinooporność spowodowana zarówno zmniejszonym wychwytem glukozy przez tkanki obwodowe, jak i słabym hamowaniem przez insulinę wątrobowej produkcji glukozy.^26,27
Insulinooporność nie odgrywa tak ważnej roli w patogenezie CFRD jak niedobór insuliny, mimo to wydaje się, że ma dominujący wpływ w sytuacjach stresowych, takich jak zaostrzenie choroby płuc podczas zakażeń o ostrym przebiegu.

Genetyka CFRD

Mukowiscydoza jest spowodowana mutacją genu regulatora przezbłonowego przewodnictwa (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR), kompleksu białek tworzących kanał chlorkowy. Cukrzyca występuje głównie u osób z mutacjami powodującymi mukowiscydozę o ciężkim przebiegu, z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. CFTR występuje w komórkach ß, gdzie jego rola nie została jeszcze poznana.^29,30 W modelu zwierzęcym mukowiscydozy (fretka) wykazano nieprawidłowe wydzielanie insuliny od momentu narodzin, co może sugerować istotną rolę CFTR w wydzielaniu insuliny.³¹ Spostrzeżenie to potwierdzono również w małym badaniu pilotażowym z udziałem chorych na mukowiscydozę, u których stwierdzono poprawę wydzielania insuliny w odpowiedzi na doustną i dożylną postać glukozy po podaniu nowego leku korygującego funkcję CFTR.³²
Częstsze występowanie cukrzycy typu 2 u monozygotycznych bliźniąt, w porównaniu z bliźniętami dizygotycznymi chorymi na mukowiscydozę, ³³ oraz częstsze występowanie CFRD u chorych z dodatnim wywiadem w kierunku rodzinnego występowania cukrzycy typu 2,³⁴ a także związek z genami podatności na cukrzycę typu 2^34,35 sugeruje genetyczną zależność pomiędzy mukowiscydozą a cukrzycą typu 2. Opisano również prawdopodobny związek pomiędzy CFRD a genami związanymi z procesem stanu zapalnego, takimi jak: czynnik martwicy nowotworów,³⁶ białko szoku termicznego³⁷ oraz kalpaina 10.³⁸ Na podstawie tych obserwacji sformułowano hipotezę mówiącą o nadrzędnej roli częściowej utraty komórek wysp trzustkowych w rozwoju CFRD, spowodowanej ich fizycznym zniszczeniem. Natomiast chorzy ze stwierdzonym defektem wydzielania insuliny lub zmniejszeniem wrażliwości na insulinę są bardziej narażeni na rozwój cukrzycy, ponieważ mają mniejszą zdolność kompensacji zredukowanej liczby komórek ß.

Objawy kliniczne CFRD

CFRD rozwija się skrycie. Objawy CFRD wymieniono w tabeli 3. Należy podkreślić, że większość chorych może nie wykazywać typowych objawów. Cukrzycowa kwasica ketonowa występuje rzadko, najprawdopodobniej z powodu zachowania wydzielania endogennej insuliny lub równoczesnego upośledzenia wydzielania glukagonu. Pierwsze objawy CFRD mogą wystąpić w sytuacjach nasilających insulinooporność, takich jak: ostre infekcyjne zapalenie płuc, leczenie GKS, przyjmowanie dużych ilości węglowodanów (ciągłe żywienie nocne). CFRD występuje często u osób po przeszczepieniu płuc, a ponieważ ta grupa chorych przed przeszczepieniem jest poważnie chora, w związku z tym rozwija się oporność na insulinę, a po przeszczepieniu pacjenci otrzymują leki diabetogenne, takie jak GKS lub inhibitory kalcyneuryny.^39-42 CFRD występuje częściej u osób z chorobą wątroby w przebiegu mukowiscydozy.⁴³

Przeżywalność i rokowanie

Zwiększona umieralność u chorych z CFRD

Od początku lat 80. w Stanach Zjednoczonych i w Europie udokumentowano większe ryzyko zgonu u chorych na mukowiscydozą, u których dodatkowo rozpoznano cukrzycę. Szczególnie na ryzyko wczesnego zgonu narażone były kobiety z CFRD.^44-48 Przyczyną zgonu pacjentów z CFRD, podobnie jak większości chorych na mukowiscydozę, jest raczej niewydolność oddechowa niż powikłania naczyniowe o charakterze makro- i mikroangiopatii, które są przyczyną zgonu u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Cukrzyca ma bezpośredni wpływ na rozwój upośledzenia czynności płuc w przebiegu mukowiscydozy poprzez kataboliczny efekt niedoboru insuliny, oddziaływania na stan odżywienia oraz masę mięśniową,^49-52 a także negatywne działanie przewlekłej hiperglikemii na czynność płuc,^53-56 która w pewnym zakresie sprzyja procesom zapalnym i ułatwia rozwój bakteriom.
W 2009 roku przedstawiono trendy umieralności w populacji chorych z CFRD na podstawie badania dużej grupy chorych na mukowiscydozę, obserwowanych długoterminowo w jednym ośrodku od wczesnych lat 90.⁹ Między 1992 a 2008 rokiem wystąpiło znaczne i utrzymujące się zmniejszenie ryzyka zgonów związanych z CFRD. We wczesnych latach 90. umieralność wśród chorych z CFRD była 13,4 razy większa niż wśród chorych bez cukrzycy. W 2008 roku wartość ta zmalała do 3,5-krotnej różnicy, istotnej jedynie u osób >30. roku życia. Nie obserwowano już różnic w umieralności między płciami. Istotną poprawę wskaźników umieralności związanej z CFRD uzyskano dzięki corocznym badaniom przesiewowym w kierunku cukrzycy oraz wczesnemu rozpoczynaniu leczenia insuliną.

Powikłania mikro- i makronaczyniowe

U chorych z CFRD opisywano powikłania mikronaczyniowe, które zwykle mają łagodny przebieg (istnieją jednak doniesienia o cięższych postaciach). W badaniu przeprowadzonym w Danii retinopatię stwierdzono u 36% osób chorujących na cukrzycę od ponad 10 lat.⁵⁷ W innym badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych z udziałem 285 chorych z CFRD powikłania cukrzycy rzadko występowały przed upływem 10 lat od jej rozpoznania, natomiast po 10 latach trwania choroby u osób z CFRD z hiperglikemią na czczo mikroalbuminurię wykazano u 14% chorych, retinopatię u 16%, neuropatię u 55%, a gastropatię u 50% chorych.⁵⁸ Nie wykazano natomiast powikłań mikronaczyniowych u chorych z CFRD, u których nigdy nie wystąpiła hiperglikemia na czczo.¹ Dotychczas nie opisano zgonów chorych na mukowiscydozę z powodów powikłań makronaczyniowych. Jest to o tyle ważne, że ryzyko występowania takich powikłań determinuje leczenie i postępowanie u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Wiele z opracowanych wytycznych nie znajduje zastosowania w przypadku mukowiscydozy, a nawet mogą być szkodliwe. Stężenie cholesterolu w przebiegu mukowiscydozy jest z reguły zmniejszone, natomiast dość często stwierdza się izolowane zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi.^59-63 Zwiększenie stężenia lipidów we krwi częściej występuje u chorych po przeszczepieniu płuc oraz u starszych pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami powodującymi chorobę o mniej ciężkim przebiegu. Znaczenie kliniczne nieprawidłowego profilu lipidowego nie jest znane, choć wydaje się, że ma niekorzystny wpływ na przebieg choroby u starszych pacjentów.

Hipoglikemia

Hipoglikemia dość często występuje u chorych na mukowiscydozę z CFDR lub bez cukrzycy. W badaniu włoskim hipoglikemię na czczo stwierdzono u 14% spośród 129 dzieci i dorosłych chorych na mukowiscydozę, co wiązano z gorszym stanem klinicznym chorego (znaczne upośledzenie czynności płuc, częstsze hospitalizacje).²⁸ W tej samej grupie chorych reaktywną hipoglikemię stwierdzono u 15% poddanych OGTT, podczas gdy w badaniu niemieckim u 6,3%.⁶⁴ Prawdopodobnie jest to związane z opóźnieniem wydzielania insuliny. Mimo że w przebiegu mukowiscydozy produkcja glukagonu jest zmniejszona, u chorych stwierdza się prawidłową normalizację po hipoglikemii indukowanej insuliną, głównie z uwagi na utrzymaną produkcję katecholamin.³² Podobnie jak u wszystkich pacjentów leczonych insuliną, hipoglikemia jest groźnym stanem, a chorzy i ich rodziny powinni wiedzieć, jak przewidzieć jej wystąpienie, jak jej zapobiegać i jak ją leczyć.

Zwiększone ryzyko powikłań w stanie przedcukrzycowym

W kilku badaniach wykazano utajone pogarszanie się stanu klinicznego rok przed rozpoznaniem CFRD, w stanie przedcukrzycowym charakteryzującym się niedostateczną produkcją insuliny. ^44,65-68 W badaniu prospektywnym wykazano, że pogorszenie czynności płuc w okresie 4 lat było najmniejsze u chorych z prawidłową tolerancją glukozy, większe u chorych z nieprawidłową tolerancją, a największe u osób chorych na mukowiscydozę i nieleczoną wczesną (bez stwierdzanej na czczo hiperglikemii) cukrzycę.⁶⁶ Wyniki tego, a także innych badań sugerują, że pogorszenie czynności płuc zależy od stopnia niedoboru insuliny. 28 Zależność między katabolizmem białek, niedożywieniem a zgonem z powodu mukowiscydozy oraz silnym anabolicznym działaniem insuliny sprawia, że wpływ niedoboru insuliny na stan odżywienia i metabolizm może mieć w przypadku mukowiscydozy większe znaczenie niż metaboliczne skutki hiperglikemii. Dlatego chorzy mogą przez długi okres nie wykazywać żadnych objawów cukrzycy. Kataboliczne działanie niedoboru insuliny może mieć szczególne znaczenie u dzieci w okresie wzrastania.^69-71

Badania przesiewowe w kierunku CFRD

Ważne znaczenie ma wykrywanie CFRD u chorych przed wystąpieniem jej objawów, ponieważ początek choroby często jest skryty. Obecnie jedynym badaniem przesiewowym uznawanym w rozpoznaniu CFRD jest standardowy test OGTT. Test należy wykonać co najmniej 8 h po ostatnim posiłku, po doustnym obciążeniu glukozą w dawce 1,75 g/kg mc. (maks. 75 g), a stężenie glukozy oznacza się po 2 h.

Doustny test obciążenia glukozą

Zgodnie z wytycznymi North American CFRD Guidelines Committee badaniem przesiewowym z wyboru do rozpoznawania CFRD jest OGTT.¹ W porównaniu z OGTT, inne metody badań u chorych na mukowiscydozę charakteryzuje mała wiarygodność, ponadto OGTT dostarcza długoterminowych istotnych prognostycznie danych o możliwym przebiegu cukrzycy, pozwala również na wczesne rozpoznanie cukrzycy przy utrzymującym się jeszcze prawidłowym stężeniu glukozy na czczo. U blisko 2/3 pacjentów z CFRD nie stwierdza się hiperglikemii na czczo,⁹ dlatego zwiększoną glikemię można wykryć jedynie w OGTT. Istotne jest wczesne rozpoznanie hiperglikemii u chorych na mukowiscydozę, ponieważ ta grupa jest bardziej narażona na wystąpienie znacznego upośledzenia czynności płuc oraz progresji w kierunku hiperglikemii na czczo,⁸ poza tym szybkie rozpoczęcie leczenia insuliną poprawia stan odżywienia tych chorych.⁷² OGTT pozwala również na identyfikację chorych z upośledzoną tolerancją glukozy. W dużym badaniu z udziałem ponad 1000 chorych na mukowiscydozę z Niemiec i Austrii stwierdzono, że IFG, IGT oraz nieokreślona hiperglikemia (INDET) są istotnymi czynnikami rokowniczymi w CFRD.⁷³
Cukrzyca w okresie ciąży stanowi zagrożenie dla matki i płodu. U kobiet chorych na mukowiscydozę cukrzyca ciężarnych rozwija się w dość wczesnym okresie ciąży.^6,7,74 OGTT należy wykonać przed ciążą albo zaraz na początku ciąży, konieczne jest również jego powtórzenie pod koniec II i III trymestru.¹
Wykazano również, że stężenie glukozy oznaczane w OGTT w innych punktach czasowych może mieć większe prognostyczne znaczenie przy określeniu klinicznego przebiegu CFRD niż stężenie glukozy 2 godziny po obciążeniu. Należy zatem rozważyć pomiary stężenia glukozy co pół godziny w czasie 2-godzinnego testu OGTT.^55,73,75,76 Zaleca się, aby pierwszy OGTT przeprowadzić przed ukończeniem 10. roku życia. Mimo że cukrzyca w populacji ogólnej rzadko występuje u dzieci <10. roku życia, to u 42–78% dzieci w wieku 9 lat chorych na mukowiscydozę stwierdza się nieprawidłową tolerancję glukozy.^7,77,78 W badaniu prospektywnym z długofalową obserwacją chorych przeprowadzonym w jednym z ośrodków North American CF Center stwierdzono, że u dzieci w wieku 6–9 lat chorych na mukowiscydozę IGT oraz nieokreślona hiperglikemia są niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi związanymi z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy we wczesnym wieku młodzieńczym.⁷⁸ Z tego powodu w niektórych ośrodkach badania przesiewowe w kierunku CFRD przeprowadza się już od 6. roku życia.

Oznaczenie HbA_1c jako narzędzie diagnostyczne

W kilku badaniach wykazano, że oznaczenie HbA_1c nie jest wiarygodne w diagnostyce CFRD z powodu wyników fałszywie ujemnych.^8,44,79 Prawdopodobnie ma to związek ze zwiększonym obrotem erytrocytów spowodowanym stanem zapalnym. W jednym z badań zwiększone wartości HbA_1c w chwili ustalenia rozpoznania cukrzycy stwierdzono tylko u 16% pacjentów z CFRD.⁸ Zwiększona wartość HbA_1c potwierdza rozpoznanie hiperglikemii, natomiast prawidłowy wynik nie wyklucza zaburzeń metabolizmu glukozy.

Glikemia przygodna i glikemia na czczo oraz SMBG w diagnostyce CFRD

Mimo że hiperglikemia jest kryterium diagnostycznym cukrzycy, prawidłowe stężenie glukozy na czczo lub przygodne nie wyklucza rozpoznania cukrzycy u chorego na mukowiscydozę. W sytuacjach zwiększonego ryzyka, takich jak leczenie antybiotykami podawanymi dożylnie w warunkach domowych lub GKS, nocne żywienie przez gastrostomię, praktycznym podejściem jest wyjściowa samokontrola glikemii przez chorego za pomocą glukometru (SMBG). SMBG nie jest wystarczająco dokładnym badaniem, na podstawie którego można by rozpoznać cukrzycę, konieczne jest jej potwierdzenie w zalecanych badaniach przesiewowych wykonanych w labolatorium.

Ciągłe monitorowanie glikemii

Potwierdzono przydatność CGM u dzieci i młodzieży z CFRD w bezpiecznym i skutecznym prowadzeniu leczenia insuliną.² Znaczenie kliniczne CGM u chorych na mukowiscydozę bez cukrzycy ciągle pozostaje przedmiotem badań. CGM nie jest natomiast wystarczająco dokładnym badaniem, aby można je było wykorzystać w ustaleniu rozpoznania cukrzycy.
Wiadomo, że u chorych na mukowiscydozę po posiłku występuje hiperglikemia, którą można wykryć za pomocą CGM jeszcze zanim wyniki OGTT zmienią się z NGT na IGT lub cukrzycę, jednak znaczenie kliniczne tych krótkotrwałych epizodów hiperglikemii nie jest znane.^75,80

Leczenie CFRD

Leczenie żywieniowe

Zalecenia żywieniowe dla chorych na mukowiscydozę z CFRD są znacząco inne niż dla chorych na cukrzycę typu 1 lub 2 (tab. 4.), co wynika z odmiennych potrzeb tej grupy pacjentów oraz mniejszego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego u chorych na mukowiscydozę. Wszyscy chorzy na mukowiscydozę, w tym z CFRD, wymagają diety wysokokalorycznej, bogatej w sód i tłuszcze. Z tego powodu u większości pacjentów – ewentualnie z wyjątkiem starszych chorych na mukowiscydozę o umiarkowanym przebiegu, z nadwagą – ograniczenie podaży kalorii zwykle jest przeciwwskazane. Dla pacjentów leczonych insuliną ważne jest obliczanie ilości węglowodanów w celu ustalenia należnej dawki insuliny. Pokrycie należnego zapotrzebowania na insulinę przy spożyciu większej ilości gazowanych słodzonych napojów może być trudne, dlatego nie zaleca się ich spożywania.

Leczenie insuliną

Niedobór insuliny jest istotą etiopatogenezy CFRD, dlatego insulina jest jedynym lekiem zalecanym w jej leczeniu.¹ Insulinoterapia może pomóc w stabilizacji czynności płuc i poprawić stan odżywienia chorych na CFRD.^9,72,81 Główne założenia insulinoterapii w CFRD opisano w tabeli 5. U chorych na mukowiscydozę w stabilnym stanie zdrowia, bez dodatkowych obciążeń, podstawowe zapotrzebowanie na insulinę jest umiarkowane z uwagi na wciąż obecną endogenną produkcję własnej insuliny oraz prawdopodobnie zmniejszenie stężenia glukagonu (u młodzieży i dorosłych przeciętna dawka insuliny wynosi <0,5–0,8 j./ kg mc./24 h).^82,83 U chorych z hiperglikemią na czczo zaleca się intensywną insulinoterapię z wykorzystaniem osobistych pomp insulinowych lub połączenia długo działającego analogu insuliny jako insuliny podstawowej (bazowej) i szybko działającego analogu insuliny (bolus) w dawkach należnych na pokrycie spożywanych węglowodanów oraz kontroli epizodów hiperglikemii. W przypadku chorych z CFRD bez hiperglikemii na czczo obowiązujący standard leczenia obejmuje wstrzyknięcia przed posiłkiem szybko działającego analogu insuliny mające zabezpieczyć chorych przed przewlekłą utratą masy ciała.⁷² Z uwagi na zależność między stanem odżywienia a ogólnym przeżyciem chorych na mukowiscydozę, nadrzędną korzyścią insulinoterapii może być działanie anaboliczne insuliny. Dlatego celem leczenia jest podawanie chorym największych bezpiecznych, tolerowanych przez nich dawek.

Doustne leki przeciwcukrzycowe

Leczenie szpitalne chorych na CFRD

Podczas choroby towarzyszącej o ostrym przebiegu u chorych na mukowiscydozę występuje zwiększone ryzyko hiperglikemii.^85,86 Podczas gdy dane dotyczące innych populacji sugerują, że intensywna insulinoterapia może być korzystna u pacjentów hospitalizowanych, w żadnym badaniu nie oceniano korzyści wynikających z utrzymania normoglikemii u hospitalizowanych chorych na mukowiscydozę. U osób z wcześniej rozpoznaną cukrzycą zapotrzebowanie na insulinę podczas ostrej choroby towarzyszącej może być znacznie większe, niektórzy chorzy wymagają nawet 4-krotnego zwiększenia wyjściowej dawki. Dawka insuliny musi być szybko zmniejszana w okresie zdrowienia, aby uniknąć hipoglikemii, chociaż okres ten może trwać kilka miesięcy.⁸⁵ U chorych z prawidłowym stężeniem glukozy przed ostrą chorobą, glikemia może powrócić do wartości prawidłowych po ustąpieniu ostrej choroby, istnieje jednak prawdopodobieństwo nawrotu hiperglikemii z każdą kolejną chorobą o ostrym przebiegu.

Leczenie CFRD z upośledzoną tolerancją glukozy

Wyniki badań bez grupy kontrolnej, obejmujących małą liczbę chorych wykazały, że leczenie insuliną może być korzystne dla chorych z IGT.^81,87-89 Obecnie nie ma jednak wystarczających danych świadczących o korzyściach insulinoterapii u chorych na mukowiscydozę bez rozpoznanej cukrzycy. Zagadnienie to pozostaje nadrzędnym celem wielu aktualnie prowadzonych badań.¹

Zalecenia

ISPAD oficjalnie poparło wytyczne z 2010 roku sponsorowane przez ADA i Cystic Fibrosis Foundation, zaakceptowane także przez Pediatric Endocrine Society, przedstawione jako American Diabetes Association Position Statement.1

Kryteria diagnostyczne CFRD

• CFRD należy rozpoznać, gdy chory na mukowiscydozę po raz pierwszy spełnił kryteria diagnostyczne cukrzycy, nawet jeśli w kolejnych badaniach obserwuje się stopniowe zmniejszanie hiperglikemii (E).
• W czasie stabilnej fazy choroby (bez ostrej choroby towarzyszącej) rozpoznanie CFRD ustala się na podstawie standardowych kryteriów ADA (E):
– glikemia na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub
– glikemia 2 h po obciążeniu w trakcie OGTT ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), lub
– HbA_1c ≥6,5% (48 mmol/l [prawidłowa wartość HbA_1c nie wyklucza rozpoznania CFRD]), lub
– przygodna glikemia ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) oraz objawy cukrzycy.
• Rozpoznanie CFRD można ustalić w czasie występowania towarzyszącej choroby o ostrym przebiegu (dożylna antybiotykoterapia w szpitalu lub w domu, podawanie GKS ogólnie), jeśli glikemia na czczo
126 mg/dl (
7,0 mmol/l) lub 2 h po posiłku
200 mg/dl (11,1 mmol) utrzymuje się przez ponad 48 h (E).
• Do rozpoznania CFRD u chorych żywionych dojelitowo w sposób ciągły konieczne jest stwierdzenie w 2 różnych dniach glikemii w czasie wlewu i po jego zakończeniu
200 mg/dl (11,1 mmol) (E).
• Cukrzycę ciążową rozpoznaje się na podstawie wytycznych International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group,90 zgodnie z którymi cukrzycę stwierdza się, gdy glikemia w godzinie 0, 1 i 2 podczas OGTT z użyciem 75 g glukozy wynosi:
– na czczo ≥92 mg/dl (≥5,1 mmol/l) lub
– 1 h po obciążeniu ≥180 mg/dl (≥10 mmol/l), lub
– 2 h po obciążeniu ≥153 mg/dl (≥8,5 mmol/l).
• Rozpoznanie cukrzycy ciążowej nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem CFRD, ale wymaga przeprowadzenia badań przesiewowych 6–12 tygodni po zakończeniu ciąży (E).
• Nie jest konieczne rozróżnienie CFRD z hiperglikemią na czczo od CFRD bez hiperglikemii na czczo (B).

Badania przesiewowe

• Nie zaleca się oznaczania HbA_1c do wykrywania CFRD (B).
• Badaniem przesiewowym w rozpoznawaniu CFRD jest OGTT z oceną glikemii 2 h po obciążeniu glukozą w dawce 1,75 g/kg mc. (maks. 75 g [E]).
• Zaleca się rozpoczęcie przeprowadzania corocznych badań w kierunku CFRD u wszystkich chorych na mukowiscydozę, jeszcze przed ukończeniem 10. roku życia (B).
• U chorych na mukowiscydozę z zaostrzeniem choroby układu oddechowego, którzy wymagają dożylnej antybiotykoterapii i/lub podawania GKS ogólnoustrojowo, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku CFRD z oznaczaniem glikemii na czczo oraz 2 h po posiłku przez pierwsze 48 h zaostrzenia (E).
• U chorych na mukowiscydozę żywionych dojelitowo zaleca się oznaczenie stężenia glukozy w trakcie oraz bezpośrednio po zakończeniu wlewu enteralnego, na początku karmienia przez gastrostomię oraz raz w miesiącu podczas żywienia w domu. Zwiększone stężenie glukozy stwierdzane w ramach SMBG wymaga potwierdzenia w formalnym badaniu glikemii przeprowadzonym w certyfikowanym laboratorium (E).
•Należy przeprowadzić badania w kierunku CFRD z oznaczeniem glikemii 2 h po obciążeniu 75 g glukozy w teście OGTT u kobiet chorych na mukowiscydozę planujących ciążę lub będących w ciąży, o ile nie wykonywano u nich badań w kierunku CFRD w ciągu ostatnich 6 miesięcy (E).
• Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku cukrzycy ciążowej między 12. a 16. oraz 24. a 28. tygodniem ciąży u kobiet chorych na mukowiscydozę, u których wcześniej nie stwierdzono CFRD, wykonując OGTT z 75 g glukozy, z oznaczeniem glikemii w godzinie 0, 1 i 2 (E).
• Po okresie ciąży badanie przesiewowe w kierunku CFRD u kobiet z cukrzycą ciążową (cukrzyca rozpoznana po raz pierwszy w czasie ciąży) należy wykonać między 6. a 12. tygodniem od jej zakończenia, wykorzystując oznaczenie glukozy po obciążeniu 75 g glukozy w 2-godzinnym teście OGTT (E).
• Chorych na mukowiscydozę przygotowywanych do przeszczepienia należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku CFRD z wykorzystaniem testu OGTT, o ile nie wykonywano tych badań w ostatnich 6 miesiącach. Stężenie glukozy należy w tym wypadku monitorować w trakcie całego okresu pooperacyjnego do momentu wypisania chorego ze szpitala. Wytyczne dotyczące pacjentów, którzy w chwili wypisu ze szpitala nie spełniają kryteriów rozpoznania CFRD, są takie same jak dla pozostałych chorych na mukowiscydozę (E).

Leczenie CFRD

• W optymalnych warunkach pacjentów z CFRD powinien kontrolować raz na 3 miesiące wykwalifikowany, wielospecjalistyczny zespół z doświadczeniem w leczeniu mukowiscydozy i cukrzycy (E).
• Pacjentów z CFRD należy objąć ciągłym programem edukacyjnym w zakresie samokontroli cukrzycy, spełniającym krajowe standardy (E).
• W leczeniu CFRD należy stosować insulinę (A).
• Doustne leki przeciwcukrzycowe nie są tak skuteczne jak insulina w poprawie stanu odżywienia i metabolicznego chorych na CFRD, a ich stosowanie należy ograniczyć jedynie do badań naukowych (A).
• U chorych na CFRD zaleca się samodzielną kontrolę glikemii przynajmniej 3 razy dziennie w czasie leczenia insuliną (E). Dla wielu chorych pomiar 4–8 lub więcej razy dziennie jest wystarczający, zależnie od pory posiłków, ćwiczeń fizycznych, występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego (takich jak gastropareza) oraz od obecności chorób towarzyszących o ostrym przebiegu (E).
• U chorych na CFRD należy dążyć do osiągnięcia stężeń glukozy określonych w wytycznych ADA dla wszystkich chorych na cukrzycę, zakładając potrzebę indywidualizacji terapii, bowiem u niektórych pacjentów wartości docelowe mogą być mniejsze lub większe niż ustalone w wytycznych (E).
• W ramach monitorowania leczenia insuliną u chorych na CFRD zaleca się oznaczanie HbA_1c co 3 miesiące (E):
– u większości chorych na CFRD należy dążyć do HbA_1c <7% (53 mmol/mol), w celu zmniejszenia ryzyka powikłań o charakterze mikronaczyniowym; należy jednak uwzględnić potrzebę indywidualizacji terapii, gdyż u niektórych pacjentów wskazane są większe lub mniejsze wartości (B).
• U chorych z CFRD zaleca się stosowanie wytycznych żywieniowych jak dla wszystkich chorych na mukowiscydozę, opracowanych przez CF Foundation na podstawie wiarygodnych danych (E).
• Chorym na CFRD zaleca się umiarkowany wysiłek aerobowy co najmniej 150 min/tydzień (E).

Powikłania

• Ważna jest edukacja chorych na CFRD i ich opiekunów w zakresie objawów, profilaktyki i leczenia hipoglikemii, w tym stosowania glukagonu (E).
• U chorych na CFRD należy kontrolować ciśnienie tętnicze w trakcie każdej rutynowej wizyty lekarskiej zgodnie z zaleceniami ADA. U pacjentów, u których stwierdzono ciśnienie skurczowe ≥130 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥80 mm Hg lub ciśnienie >90. centyla dla płci i wieku dla populacji pediatrycznej należy powtórzyć pomiar ciśnienia tętniczego w innym dniu w celu potwierdzenia rozpoznania nadciśnienia tętniczego (E).
• Zaleca się, aby po upływie 5 lat od rozpoznania CFRD przeprowadzać coroczne badania w kierunku mikroangiopatii cukrzycowej. Jeśli dokładny czas rozpoznania CFRD jest nieznany, badania te należy rozpocząć w momencie stwierdzenia po raz pierwszy hiperglikemii na czczo (E).
• Pacjentów z CFRD i nadciśnieniem tętniczym lub powikłaniami naczyniowymi o charakterze mikroangiopatii należy leczyć zgodnie z wytycznymi ADA dla wszystkich chorych na cukrzycę, nie stosuje się jednak u nich ograniczeń w spożyciu sodu oraz, na ogół, również białka (E).
• Coroczne oznaczanie profilu lipidowego zaleca się chorym na CFRD z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki lub w przypadku współistnienia takich czynników ryzyka, jak otyłość, rodzinne występowanie choroby wieńcowej lub leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu (E).

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów.