Ocena i monitorowanie kontroli glikemii u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę

Tłumaczyła dr n. med. Katarzyna Pawińska-Wąsikowska
Konsultowała prof. dr hab. n. med. Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Skróty: BOHB – kwas ß-hydroksymasłowy, CGM – ciągłe monitorowanie glikemii, DKA – cukrzycowa kwasica ketonowa, SMBG – samokontrola glikemii

Podsumowanie i zalecenia

- Monitorowanie glikemii obejmuje codzienne kontrolowanie stężenia glukozy dokonywane w domu oraz okresową, całościową ocenę kontroli glikemii. Celem monitorowania glikemii jest:
· dokładne i precyzyjne określenie stopnia kontroli glikemii u poszczególnych chorych, tak aby odnieśli korzyść z osiąganych docelowych wartości glikemii (A)^1,2
· zapobieganie hipoglikemii, cukrzycowej kwasicy ketonowej (diabetic ketoacidosis – DKA) oraz przewlekłym powikłaniom mikro- i makronaczyniowym (A)
· zminimalizowanie wpływu hipoglikemii (A) oraz hiperglikemii (B/C) na czynności poznawcze i nastrój
· zbieranie danych na temat czynników wpływających na kontrolę glikemii u poszczególnych osób, w określonych grupach pacjentów oraz w poszczególnych ośrodkach diabetologicznych w celu ich porównania z aktualnie obowiązującymi standardami, tak aby umożliwić poprawę leczenia i jakości opieki nad dziećmi chorymi na cukrzycę (B, C).4

Zalecenia

- Samokontrola glikemii (self-monitoring of blood glucose – SMBG) jest podstawowym narzędziem optymalnego leczenia cukrzycy u dzieci i młodzieży, i jeśli tylko jest to możliwe ze względów finansowych, powinna być dostępna dla wszystkich dzieci chorych na cukrzycę (A).
- Każdemu dziecku należy zalecać przeprowadzanie SMBG z częstotliwością pozwalającą na optymalizację kontroli cukrzycy, zwykle 4–6 razy na dobę, ponieważ częstotliwość samokontroli koreluje z kontrolą glikemii (B, C).
- Koszty monitorowania glikemii są bardzo duże, a w wielu krajach ich poziom, w porównaniu z kosztami życia codziennego, ogranicza dostęp do tej technologii lub czyni ją niedostępną. Niemniej jednak wszystkie ośrodki zajmujące się leczeniem młodych chorych na cukrzycę powinny przekonywać stosowne władze krajowe i regionalne oraz świadczeniodawców opieki zdrowotnej do zapewnienia dzieciom i młodzieży chorym na cukrzycę dostępu do odpowiednich metod SMBG (E).
- Należy pamiętać, że brak odpowiedniego monitorowania znacznie zwiększa ryzyko ostrych powikłań cukrzycy, późnych powikłań naczyniowych oraz innych niekorzystnych następstw choroby, co z kolei prowadzi do dużych obciążeń finansowych systemów opieki zdrowotnej oraz niepełnosprawności chorych (A).
- Urządzenia do ciągłego monitorowania glikemii (continuous glucose monitoring – CGM) stają się dostępne i mogą przynieść realne korzyści chorym, którzy są nieświadomi wystąpienia hipoglikemii, ponieważ w urządzeniach tych uruchamia się alarm, gdy stężenie glukozy osiąga wartość poniżej określonego zakresu lub gwałtownie się zmniejsza (A).
- Oznaczenie stężenia związków ketonowych powinno być dostępne i wykonywane (A):
– w przebiegu chorób towarzyszących (np. infekcyjnych – przyp. kons.), zwłaszcza gdy występuje ból brzucha, wymioty, senność lub zwiększenie częstotliwości oddechów
– kiedy stężenie glukozy we krwi utrzymuje się >250 mg/dl (14 mmol/l).
- Zapisy monitorowania glikemii nie powinny być używane do osądzania pacjenta, ale winny stanowić podstawę do przedyskutowania przyczyn zmienności kontroli glikemii i strategii jej poprawy (E).
- Częste analizowanie domowych zapisów glikemii oraz odpowiednie dostosowywanie postępowania do zaobserwowanych wartości są niezbędnym warunkiem skutecznego, intensywnego leczenia cukrzycy (E).
- W niektórych sytuacjach, zwłaszcza u nastolatków, trudno jest wyegzekwować stałe zapisywanie wyników pomiarów glikemii. Jeśli opiekunowie mogą wprowadzać dane z monitorowania do komputera w celu analizy, taka wersja może zastąpić odręczne zapiski, chociaż stwarza ryzyko utraty szczegółów dotyczących codziennego leczenia (E).
- Wszystkie ośrodki zajmujące sie leczeniem młodych chorych na cukrzycę powinny zapewniać możliwość oznaczenia hemoglobiny A_1c (HbA_1c) (B, C).
- Częstotliwość oznaczeń HbA_1c zależy od lokalnych możliwości. U każdego dziecka należy wykonać co najmniej 4 oznaczenia na rok (B, C).
- Zalecana docelowa wartość HbA_1c dla wszystkich grup wiekowych wynosi <7,5% (B).
- Wartości docelowe dla wszystkich grup wiekowych uwzględniają wymagania dotyczące minimalnej liczby ciężkich epizodów hipoglikemii oraz wyeliminowania nieświadomości hipoglikemii (B).
- W przypadku występowania nieświadomości hipoglikemii wartości docelowe należy zwiększyć do czasu przywrócenia świadomości tych stanów (B).

Ogólne zasady wyznaczania docelowych wartości glikemii

Wartości aktualnej kontroli glikemii najlepiej określić za pomocą SMBG, która pozwala natychmiast udokumentować występowanie hiperglikemii i hipoglikemii, umożliwiając wdrożenie optymalnej strategii leczenia, jak również unikanie nieprawidłowych wartości stężenia glukozy. CGM, dostępne dla coraz szerszej grupy pacjentów, umożliwia pełne monitorowanie stężenia glukozy w czasie rzeczywistym i prawdopodobnie już w niedalekiej przyszłości stanie się standardem.
Oznaczanie HbA_1c jest jedynym narzędziem oceny kontroli glikemii, dla którego dostępne są wiarygodne dane dotyczące wyników leczenia. Zwiększenie odsetka HbA_1c koreluje z ryzykiem rozwoju odległych powikłań mikro- i makronaczyniowych (A).^1,2 W badaniu Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) oraz innych podobnych badaniach udowodniono, że u dorosłych i młodzieży lepsza kontrola metaboliczna, wyrażająca się mniejszą wartością HbA_1c wraz z intensywnym leczeniem cukrzycy, wiąże się z rzadszym występowaniem i późniejszym rozwojem powikłań o charakterze mikronaczyniowym.^1,2,5-7 W populacji objętej badaniem DCCT 96% efektu leczenia w postaci zmniejszenia ryzyka powikłań można było przypisać różnicy w wartości HbA_1c, choć ogólny efekt intensywnej insulinoterapii odpowiadał za mniej niż 7% ryzyka. Nie można więc wykluczyć udziału innych mechanizmów, działających niezależnie lub poprzez interakcje z HbA_1c, w rozwoju powikłań u chorych leczonych intensywnie.⁸ HbA_1c ma pewne ograniczenia jako parametr kontroli glikemii, na przykład w odniesieniu do średniego stężenia glukozy. W badaniu DCCT wartość HbA_1c wynosząca 7% odpowiadała większemu średniemu stężeniu glukozy we krwi (mierzonemu 7 razy/24 h) u chorych leczonych konwencjonalnie (192 mg/dl [10,7 mmol/l]) niż u chorych leczonych intensywnie (163 mg/dl [9,1 mmol/l]).⁶ Podobną zmienność wartości glikemii i HbA_1c stwierdzono w badaniu oceniającym średnie stężenie glukozy przez okres 3 miesięcy w czasie prawie ciągłego pomiaru (≥4 dni/tydzień). Stwierdzono duże indywidualne zróżnicowanie, ze średnią glikemią wahającą się w granicach 128–187 mg/dl przy HbA_1c w zakresie 6,9–7,1%. Dane te sugerują, że szacunkowe wyliczenie średniego stężenia glukozy z wartości HbA_1c należy interpretować ostrożnie.
Oznaczenie HbA_1c jest jedną z kilku metod oceny i optymalizacji kontroli glikemii, stosowaną łącznie z analizą udokumentowanych epizodów hipoglikemii, rodzaju leczenia, wieku chorego oraz jakości życia. Osiągnięcie i utrzymanie optymalnej kontroli metabolicznej wymaga częstych i dokładnych pomiarów stężenia glukozy we krwi oraz odpowiedniego dostosowywania dawek insuliny do spożywanej ilości węglowodanów i aktywności fizycznej. Ostatecznie dane obserwacyjne uzyskane w badaniu DCCT wskazują, że 5–7 lat niedostatecznej kontroli glikemii, nawet u nastolatków i młodych dorosłych, skutkuje zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań mikro- i makronaczyniowych w kolejnych 6–10 latach.^7,10-13 Dane te uzasadniają dążenie do osiągnięcia u każdego pacjenta wartości HbA_1c możliwie najbliższych normie.
Skutki hipoglikemii omówiono w odpowiednim rozdziale (p. rozdz. „Rozpoznawanie i leczenie hipoglikemii u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę”). Według danych historycznych mniejsza wartość HbA_1c wiązała się ze zwiększeniem ryzyka epizodów ciężkiej hipoglikemii,^1,2 chociaż nowsze badania obserwacyjne, przeprowadzone już w okresie stosowania pomp insulinowych oraz schematów wielokrotnych wstrzyknięć insuliny u młodych ludzi, sugerują, że zależność ta nie jest obecnie tak istotna jak opisywano wcześniej.^14-17 W populacji młodych chorych na cukrzycę typu 1 ciężka hipoglikemia stanowi istotną przyczynę powikłań, a niekiedy także umieralności.^18-21 W badaniu EURODIAB Prospective Complications Study oceniono zależność między HbA_1c a umieralnością z różnych przyczyn w ciągu 7 lat w grupie 2764 chorych na cukrzycę typu 1 w wieku 15.–60. roku życia pochodzących z Europy. Ryzyko zgonu było zwiększone zarówno w przypadku małej, jak i dużej wartość HbA_1c, zgodnie z zależnością typu krzywej „U”. Ryzyko zgonu dla całej grupy badanej było natomiast najmniejsze dla HbA_1c w granicach 7–8% (53–63,9 mmol/l).²² Do czasu dokładnego poznania mechanizmów leżących u podłoża zwiększonej umieralności wśród pacjentów z „prawidłową” wartością HbA_1c, dążenie do osiągnięcia docelowego wyniku tego parametru <6,5% (48 mmol/mol) wydaje się bezzasadne.
W większości badań wykazano, że powtarzające się epizody drgawek hipoglikemicznych u małych dzieci mogą powodować trwałe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w tym mikrostrukturalne zmiany w istocie białej i/lub upośledzenie funkcji poznawczych.^23-30 Z kolei w wieloletniej obserwacji uczestników badania DCCT nie uzyskano dowodów na występowanie trwałych neurologicznych zmian funkcji poznawczych w wyniku hipoglikemii u młodzieży i młodych dorosłych,³¹ zaobserwowano natomiast związek między większymi odsetkami HbA_1c a niewielkim opóźnieniem funkcji intelektualnych i psychomotorycznych. ³² W długofalowym badaniu obejmującym dzieci w wieku 9–17 lat, w trakcie 3-letniej obserwacji większa wartość HbA_1c korelowała z gorszą pamięcią wzrokową, ale nie werbalną, nie wykazano natomiast związku ciężkiej hipoglikemii z żadną z powyższych zmiennych.³³ Jak sugerują wyniki badań, odległy wpływ ciężkiej hipoglikemii lub przewlekłej hiperglikemii na funkcje neuropoznawcze może zależeć od wieku chorych.^31,34,35 Niezależnie od odległych następstw hipoglikemii wykazano, że lęk przed hipoglikemią jest przyczyną świadomego zmniejszania dawek insuliny, co powoduje zwiększenie stężenia glukozy oraz wartości HbA_1c.³⁶
Co ważne, istnieją dowody, że przewlekła hiperglikemia (zwłaszcza u młodych chłopców) może być związana z gorszym rozwojem neurologicznych funkcji poznawczych.³⁷ Jak stwierdzono, u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 ostra hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >270 mg/dl [>15 mmol/l]) wiązała się z gorszymi wynikami testów oceniających funkcje motoryczno-poznawcze.³⁸ Potwierdza to wyniki uzyskane u dzieci, u których wykazano upośledzenie tych funkcji w przypadku stężenia glukozy >360 mg/dl (20 mmol/l) w porównaniu ze stężeniem 90–180 mg/dl (5–10 mmol/l).³⁹ Zdaniem najbliższych krewnych hiperglikemia 270–324 mg/dl ([15–18 mmol/l]) wpływa na nastrój i koordynację chorych.⁴⁰ Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących hiperglikemii i funkcji poznawczych, dlatego oceniono tylko dostępne dane naukowe.^41,42
Badania obrazowe ujawniły, że zarówno hipo-, jak i hiperglikemia powodują zmiany w istocie białej i szarej rozwijającego się mózgu.⁴³ Istnieją dowody potwierdzające zmiany w OUN związane z hiper- i hipoglikemią u dzieci chorych na cukrzycę, chociaż funkcje poznawcze oraz wyniki badań obrazowych mózgu dzieci chorych na cukrzycę nie różnią się istotnie od parametrów u zdrowych dzieci z grupy kontrolnej.^43,44 Zmiany w OUN zachodzące z powodu hiperglikemii stanowią stosunkowo nowe odkrycie,^{3,34,41,45,46} ale są spójne z opisywanymi neurologicznymi zaburzeniami poznawczymi. ³⁷ Według jednej z teorii, przewlekła hiperglikemia we wczesnym okresie życia (<5. rż.), kiedy mózg stale się rozwija, zaburza czynność istoty białej wskutek nieprawidłowej mielinizacji. W konsekwencji mózg staje się bardziej podatny na kolejne uszkodzenia w następnych latach życia dziecka, w tym także wynikające z hipoglikemii.⁴⁷ Uzyskano również dane świadczące o większej szkodliwości wahań stężeń glukozy niż stałej hiper- czy hipoglikemii.⁴⁸
Obecnie eksperci są zgodni, że najbezpieczniejszym zaleceniem dotyczącym poprawy kontroli glikemii u wszystkich dzieci jest osiągnięcie takiej najmniejszej wartości HbA_1c, którą można utrzymać bez ciężkiej lub upośledzającej funkcjonowanie pacjenta hipoglikemii, przy równoczesnym unikaniu przedłużonych okresów znacznej hiperglikemii^38-40 i epizodów DKA. Wymienione cele można osiągnąć dzięki częstemu monitorowaniu glikemii, dążąc do utrzymania zadowalającej jakości życia chorych.

Monitorowanie glikemii

SMBG pomaga w:
– monitorowaniu poziomu kontroli glikemii w określonym momencie oraz w danym dniu
– określaniu chwilowego i dobowego zapotrzebowanie na insulinę
– dostosowaniu dawki insuliny w celu zmniejszenia wahań stężenia glukozy
– wykrywaniu i leczeniu hipoglikemii
– bezpiecznym leczeniu hiperglikemii.
Odpowiednia częstotliwość SMBG wiąże się z lepszymi wartościami HbA_1c u chorych na cukrzycę typu 1.^49-56 Uważa się, że przyczynia się do tego zarówno lepsze dostosowanie dawek insuliny do spożywanych posiłków, jak i zwiększenie możliwości szybkiego korygowania nieprawidłowych wartości glikemii. Ponadto wczesne wykrycie małych wartości glikemii, przed wystąpieniem objawowej hipoglikemii, pozwala podjąć interwencje korygujące obarczone mniejszym ryzykiem nadmiernej korekty i wynikającej z tego hiperglikemii. Dokonywanie SMBG podczas wysiłku fizycznego także poprawia dawkowanie insuliny oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas i po wysiłku.⁵⁷
Akceptację SMBG przez pacjenta można zwiększyć poprzez wykonanie badania z krwi pobranej z miejsc innych niż opuszki palców, na przykład z dłoni lub przedramienia. Wyniki oznaczeń glikemii na czczo we krwi pobranej z przedramienia są podobne do wyników oznaczeń z opuszki palca.⁵⁸ Pomiary uzyskane z alternatywnych miejsc mogą wolniej odzwierciedlać zmniejszające się stężenie glukozy, dlatego w przypadku objawów hipoglikemii zaleca się pobieranie krwi z opuszek palców. Jeśli wynik badania krwi pobranej z alternatywnego miejsca jest zbliżony do dolnej granicy normy, badanie należy powtórzyć we krwi pobranej z opuszki.⁵⁹

Glukometry

Istnieje wiele bardzo dobrych glukometrów przeznaczonych do SMBG, jednak błędy w ich obsłudze mogą być przyczyną niedokładnych pomiarów.⁶⁰ Personel medyczny powinien wybrać i polecić pacjentowi glukometr, który jest im znany. Powinien on być wytrzymały, precyzyjny oraz dokładny, a jego cena nie powinna stanowić dla pacjenta przeszkody. Glukometry słabej jakości, oferowane niekiedy z powodu niższej ceny, mogą być dla chorego mniej bezpieczne. Wysokie standardy techniczne, w tym dokładność i precyzja oznaczeń, możliwość przechowywania i analizy danych powinny być monitorowane przez urzędy rejestracji wyrobów medycznych. Według nowych standardów technicznych 95% oznaczeń powinno się mieścić w zakresie ±15% wartości referencyjnych.

Czas wykonywania SMBG

Stężenie glukozy najlepiej mierzyć:
– wieczorem przed snem, w nocy oraz rano na czczo w celu wykrycia i zapobiegania nocnej hipo- i hiperglikemii oraz ustalenia optymalnej dawki insuliny podstawowej
– o różnych porach dnia, przed posiłkami i po posiłkach (2 h po posiłku) w celu ustalenia dawki insuliny do posiłku oraz określenia stężenia glukozy zgodnie z profilem działania insuliny (w okresie przewidywanych szczytów i najsłabszego działania insuliny)
– w powiązaniu z intensywnym wysiłkiem fizycznym (w jego trakcie oraz kilka godzin po zakończeniu), tak aby można było dokonać zmian w leczeniu, poprawiając profil glikemii^56,61,62
– przed prowadzeniem samochodu lub innych pojazdów
– w celu potwierdzenia hipoglikemii i monitorowania jej ustępowania oraz
– w przebiegu chorób towarzyszących, aby zapobiegać przełomom hiperglikemicznym.
Częstotliwość i regularność SMBG należy ustalić indywidualnie w zależności od:
– dostępności glukometrów
– rodzaju insulinoterapii
– zdolności dziecka do wyczuwania objawów hipoglikemii
– kosztów SMBG w warunkach ograniczonych zasobów.
Uwaga: skuteczność intensywnego leczenia cukrzycy z wykorzystaniem modelu wielokrotnych wstrzyknięć lub ciągłego wlewu insuliny zależy od częstej SMBG (4–6 razy/24 h) oraz regularnego, częstego analizowania wyników przez pacjenta i opiekunów w porozumieniu z zespołem leczącym w celu ustalenia, które elementy planu leczenia cukrzycy wymagają zmian.

Cele

Cele opisano w formie wytycznych (tab.). Istnieje niewiele danych naukowych określających docelowe wartości glikemii w zależności od wieku. Niemniej jednak dla każdego dziecka należy określić indywidualne wartości docelowe, możliwie najbliższe normie, oraz zapewniające równocześnie unikanie ciężkiej hipoglikemii oraz częstego występowania lekkiej lub umiarkowanej hipoglikemii. U chorych na cukrzycę poza fazą częściowej remisji przynajmniej 50% wyników powinno się znajdować w zakresie 70–180 mg/dl (3,9–10 mmol/l), a poza tym zakresem <10% oznaczeń.

Ciągłe monitorowanie glikemii

Dostępne są urządzenia o minimalnej inwazyjności, które umożliwiają pomiar stężenia glukozy w płynie międzykomórkowym tkanki podskórnej co 1–5 minut, tzn. zapewniają „ciągłe” monitorowanie. CGM może być szczególnie przydatne w wykrywaniu nieuświadomionej hipoglikemii – w urządzeniu włącza się alarm, gdy stężenie glukozy osiąga wartość poniżej określonego zakresu lub gwałtownie się zmniejsza.^63-68 We wszystkich urządzeniach można ustawić docelowe wartości, przy których uruchamiany jest sygnał alarmowy, ostrzegający użytkownika – na podstawie dynamiki zmian stężenia glukozy w płynie tkankowym – przed przewidywanym zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi w ciągu następnych 10– 30 minut.⁶⁹ CGM pozwala również na rozpoznanie utrzymującej się hiperglikemii oraz okresów zwiększonego ryzyka wystąpienia hipoglikemii i stanowi bardziej wyrafinowaną alternatywę dla domowej SMBG. Dokładniej można także ustalić dni, w których stężenie glukozy wykracza poza ustalone wartości graniczne. W czasie krótkotrwałego stosowania czujników zmniejsza się średnie stężenie glukozy we krwi oraz skraca się czas trwania hipoglikemii.^70-71
Wykazano, że dokonywana przez pacjenta lub jego opiekuna ocena stężenia glukozy „w czasie rzeczywistym” na podstawie CGM oraz natychmiastowa korekcja glikemii zapewniły lepszą kontrolę glikemii niż okresowa wsteczna analiza zestawu pomiarów dokonywanych przez personel medyczny.⁷² Obecnie zaleca się, aby ustalając bieżącą dawkę insuliny w zależności od aktualnego stężenia glukozy, przynajmniej na początku stosowania CGM potwierdzać pomiary standardową metodą SMBG. Jednak okresowa transmisja zgromadzonych danych ułatwia pacjentowi i personelowi medycznemu analizę większej liczby informacji, a w związku z tym wprowadzanie bardziej wszechstronnych i racjonalnych zmian. Analiza wyników CGM jest bardzo przydatnym narzędziem w edukacji pacjenta w zakresie wpływu spożywanych posiłków, czasu podawania insuliny oraz wysiłku fizycznego na stężenia glukozy. Okresowe, opóźnione odczyty stężeń glukozy są pomocne w rozpoznawaniu i leczeniu hiperglikemii w szczególnych grupach pacjentów, na przykład u chorych na cukrzycę typu 1 w fazie przedklinicznej,⁷³ u chorych na cukrzycę monogenową⁷⁴ czy cukrzycę związaną z mukowiscydozą.^75,76 Wyniki badań nad CGM pozwoliły poprawić zalecenia dotyczące stosowania insuliny u wszystkich chorych na cukrzycę,^77-80 również u tych, którzy nie używają urządzeń do ciągłego monitorowania.
Powszechne stosowanie CGM obecnie ograniczają wysokie ceny urządzeń oraz dotychczasowe przyzwyczajenia. Dodatkową przeszkodę może natomiast stanowić niedoskonałość niektórych czujników. Urządzenia służące do CGM, zaakceptowane do użytku u dzieci, są kosztowne, a w wielu krajach w ogóle niedostępne. Ograniczona jest również ich refundacja przez ubezpieczycieli. W miarę coraz szerszego dostępu do tych urządzeń i zbierania kolejnych danych potwierdzających ich skuteczność, koszty zwiazane z ich używaniem będą mogli pokrywać ubezpieczyciele państwowi lub prywatni. CGM może być korzystne zarówno dla pacjentów leczonych z zastosowaniem wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, jak i korzystających z pomp insulinowych, choć skuteczniejszą kontrolę glikemii zaobserwowano u chorych używających pomp.⁸¹ W badaniach dotyczących dłuższego (6 mies.) stosowania CGM wykazano, że pomimo korzyści wynikających ze zmniejszenia HbA_1c dzieci i młodzież mogą nie chcieć nosić urządzenia odpowiednio często albo przez odpowiednio długi czas, aby pozwoliło to uzyskać stałą poprawę metabolizmu glukozy.⁸² Nie jest też zaskakujące, że zakres zmniejszenia wartości HbA_1c można przewidzieć na podstawie częstotlistęwości używania czujnika.^83,84 Obserwacje te wskazują na potrzebę podjęcia dodatkowych działań w kierunku opracowania technologii w mniejszym stopniu ingerujących w życie nastolatków, a także metod pomocy pacjentom w adaptacji do prozdrowotnych działań koniecznych do utrzymania optymalnego, bliskiego normie stężenia glukozy. Wczesne doświadczenia z mniej dokładnymi czujnikami mogły zniechęcać niektóre osoby do radykalnej zmiany metody oznaczania glikemii;⁸⁵ tendencję taką może odwrócić intensywny rozwój technologiczny czujników i ponowne przeszkolenie pacjentów. Rozpowszechnienie systemów CGM umożliwi bezpieczniejsze osiągnięcie mniejszych wartości glikemii, co z kolei poprawi rokowanie u dzieci chorych na cukrzycę.^64,66,86
Postęp technologiczny dotyczący metody ciągłego podskórnego wlewu insuliny oraz CGM doprowadził do powstania pomp insulinowych dopasowujących dawki insuliny do aktualnych stężeń glukozy we krwi według matematycznego algorytmu (sztuczna trzustka). Urządzenia takie zmniejszają ryzyko ciężkiej i umiarkowanej hipoglikemii, szczególnie nocnej,^14,87-89 a także dają nadzieję na ograniczenie obciążeń związanych z leczeniem cukrzycy przy jednoczesnej poprawie kontroli glikemii.⁹⁰

Monitorowanie związków ketonowych w moczu i we krwi

Podczas epizodów niekontrolowanej hiperglikemii, niedoboru insuliny, chorób o ostrym przebiegu towarzyszących cukrzycy (np. infekcyjnych – przyp. kons.) oraz zagrażającej DKA należy badać mocz na obecność związków ketonowych lub oznaczać ich stężenie we krwi:
– szczególnie w przypadku bólu brzucha, wymiotów, senności lub zwiększonej częstotliwości oddechów
– w razie utrzymywania się stężenia glukozy >250 mg/dl (14 mmol/l).
Wykazano, że w zmniejszaniu liczby wizyt na szpitalnych oddziałach ratunkowych i hospitalizacji, a także w skracaniu czasu potrzebnego do wyleczenia DKA bardziej pomocne jest oznaczenie stężenia kwasu ß-hydroksymasłowego (ß-hydroxy butyrate – BOHB) we krwi niż oznaczenie ketonurii.^91-93
Oznaczenie BOHB jest szczególnie przydatne w przypadku trudności w uzyskaniu próbki moczu do badania, u małych dzieci, u pacjentów używających pomp insulinowych (którzy nie stosują insuliny długo działającej) oraz u chorych z kwasicą ketonową w wywiadzie.⁹⁴
Zależność między stężeniem BOHB we krwi a stężeniem związków ketonowych w moczu przedstawia się następująco:
– 0,1–0,9 mmol/l BOHB we krwi odpowiada wynikowi „+” lub lekkiej ketonurii
– 0,2–1,8 mmol/l BOHB we krwi odpowiada wynikowi „++” lub umiarkowanej ketonurii
– 1,4–5,2 mmol/l BOHB we krwi odpowiada wynikowi „+++” lub ciężkiej ketonurii.

Testy do oznaczania związków ketonowych w moczu

Dostępne są tabletki lub paski do oznaczania związków ketonowych w moczu, które pozwalają wykryć zwiększone stężenie acetooctanu (uwaga: głównym ciałem ketonowym we krwi jest BOHB, a nie acetooctan).

Interpretacja wyniku oznaczania związków ketonowych w moczu

Umiarkowane lub duże stężenie związków ketonowych w moczu przy współistnieniu hiperglikemii wskazuje na niedobór insuliny oraz ryzyko dekompensacji metabolicznej prowadzącej do DKA. Wymioty lub pogłębiony oddech przy współistnieniu hiperglikemii i dużego stężenia związków ketonowych w moczu należy traktować jako objawy kwasicy ogólnoustrojowej i prowadzić dalszą diagnostykę w tym kierunku. Dla rozpoznania lub wykluczenia DKA oznaczenie związków ketonowych w moczu jest mniej swoiste niż badanie BOHB we krwi.

Sprzęt do oznaczania związków ketonowych we krwi

Dostępne są urządzenia służące do oznaczania BOHB, których używa się także do pomiarów stężenia glukozy we krwi włośniczkowej (dwa różne rodzaje pasków).
Oznaczenie stężenia BOHB we krwi może pomóc w podjęciu decyzji dotyczącej przykładowo bezpiecznego kontynuowania leczenia doustnego lub rozpoczęcia bardziej intensywnego leczenia insuliną w celu uniknięcia ciężkiej DKA.^92,94 Istnieje ścisły związek pomiędzy pH krwi żylnej a stężeniem związków ketonowych we krwi.⁹²

Interpretacja wyniku oznaczenia BOHB

Wyniki należy intepretować według poniższych zasad:
– <0,6 mmol/l – wynik prawidłowy, nie ma konieczności podejmowania żadnych działań
– 0,6–1,5 mmol/l – niewielkie zwiększenie stężenia, które zwykle szybko odpowiada na doustne podanie płynów zawierających węglowodany, jeśli stężenie glukozy we krwi wynosi <180 mg/dl (10 mmol/l); jeśli stężenie glukozy we krwi wynosi ≥180 mg/dl (10 mmol/l), należy podać podskórnie dodatkową dawkę szybko działającej insuliny
– 1,5–3,0 mmol/l – wskazuje na duże ryzyko DKA, ale zwykle można podjąć leczenie z zastosowaniem doustnej podaży płynów i podskórnego wstrzyknięcia szybko działającej insuliny; należy się skonsultować z prowadzącym diabetologiem lub szpitalnym oddziałem ratunkowym
– >3,0 mmol/l – zwykle współwystępuje kwasica; konieczna jest natychmiastowa konsultacja z prowadzącym diabetologiem lub szpitalnym oddziałem ratunkowym.
U chorych, u których występuje ketonuria lub ketoza, przed podaniem insuliny należy zbadać stężenie glukozy we krwi. Zwiększenie stężenia związków ketonowych we krwi lub moczu chorego na cukrzycę może stanowić fizjologiczną reakcję metaboliczną na głodzenie, dietę ubogą w węglowodany (np. dieta Atkinsa), podczas przedłużonego wysiłku fizycznego lub w ciąży, jak również w przebiegu nieżytu żołądkowo-jelitowego lub zatrucia alkoholem. Stężenie glukozy we krwi jest w tych sytuacjach prawidłowe lub zmniejszone, a dodatkowe podawanie insuliny nie jest wskazane. Gdy stężenie glukozy we krwi wynosi 150–250 mg/dl (8,5–14 mmol/l), w celu wyrównania „głodu” metabolicznego można zastosować płyny elektrolitowe o małej zawartości glukozy (np. Gatorade, Pedialyte lub Powerade). Zawartość cukrów w płynie należy zwiększyć, jeśli glikemia wynosi <150 mg/dl (8,5 mmol/l). Jeśli jednak stężenie BOHB jest większe niż 1,0 mmol/l, konieczne jest podanie dodatkowej dawki insuliny zaraz po tym, jak stężenie glukozy we krwi ulegnie zwiększeniu po podaniu dodatkowej porcji węglowodanów. Dodatkowe informacje przedstawiono w rozdziale pt. „Postępowanie w przypadku chorób o ostrym przebiegu u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę”.

Przechowywanie danych dotyczących kontroli glikemii

W celu przechowywania takich danych powszechnie stosuje się dzienniczki i książeczki, glukometry współpracujące ze smartfonami lub różnego rodzaju aplikacje służące do rejestrowania informacji o przebiegu kontroli glikemii oraz stosowanego leczenia. Chory i jego opiekunowie powinni regularnie analizować informacje o stężeniu glukozy łącznie z dawkami insuliny.
Zapisy są przydatne podczas konsultacji, powinny zawierać datę oraz godzinę i uwzględniać:
– stężenia glukozy we krwi
– dawki insuliny
– notatki o szczególnych zdarzeniach wpływających na kontrolę glikemii (np. choroba, spotkanie towarzyskie, wysiłek fizyczny, miesiączka itp.)
– ilość przyjętych węglowodanów (przy glukometrach współpracujących ze smartfonami)
– epizody hipoglikemii, opis ich nasilenia oraz potencjalnych zmian w rutynowym przebiegu dnia w celu umożliwienia określenia przyczyny zdarzenia oraz
– epizody ketonurii/ketonemii.
Zapisy monitorowania nie powinny stanowić narzędzia do oceniania pacjenta, ale podstawę do omówienia przyczyn zmienności oraz strategii poprawy kontroli glikemii.
Częste analizowanie domowych zapisów pomiaru stężenia glukozy oraz dostosowywanie do niego odpowiedniego leczenia są niezbędnym warunkiem skutecznej, intensywnej terapii cukrzycy.
W niektórych sytuacjach, zwłaszcza u nastolatków, trudno jest egzekwować ciągłe zapisywanie wyników monitorowania. Jeśli opiekunowie mogą wprowadzać dane z monitorowania do komputera w celu ich analizy, taka wersja może zastąpić odręczne zapiski, chociaż stwarza ryzyko utraty szczegółów dotyczących codziennego leczenia.

Hemoglobina glikowana

Glukoza nieodwracalnie wiąże się z cząsteczkami hemoglobiny podczas cyklu życiowego krwinki czerwonej (ok. 120 dni), tworząc hemoglobinę glikowaną (Hb_A1 lub HbA_1c).
Odsetek HbA_1c odzwierciedla stężenie glukozy w ciągu poprzedzających 4–12 tygodni, a szczególnie ostatnich 4 tygodni, jakkolwiek nie uwzględnia się ostatniego tygodnia, ponieważ większość glikacji, do której doszło w ostatnim czasie, jest odwracalna. 96 Wykazano, że HbA_1c to najbardziej przydatny parametr w ocenie kontroli metabolicznej, a jej oznaczanie jest jedynym badaniem, dla którego uzyskano dobrej jakości dane dokumentujące związek wyników z późniejszym występowaniem powikłań o charakterze mikro- i makronaczyniowym. ^1,2
Opracowanie testu do oznaczania HbA_1c zrewolucjonizowało leczenie cukrzycy i zapewniło obiektywny wskaźnik długoterminowej glikemii. Stwierdzono ścisły związek pomiędzy HbA_1c a stężeniem glukozy we krwi.⁹⁷ Istnieją jednak rozbieżności pomiędzy wartością HbA_1c a średnim stężeniem glukozy we krwi w zależności od rodzaju testu zastosowanego do oznaczenia HbA_1c.⁹⁸ Standaryzacja tych testów oraz lepsze zrozumienie związku pomiędzy HbA_1c a średnią glikemią stanowią niezbędny kolejny krok w kierunku poprawy leczenia cukrzycy.^99,100 The International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) opracowała nową metodę referencyjną umożliwiającą precyzyjne oznaczenie stężenia tylko glikowanej HbA1c.^101,102 Metodę tę zdefiniowano jako oznaczenie ß-N1-deoksyfruktozylohemoglobiny, a zalecaną jednostką jest mmol/mol.^102,103 Grupa robocza IFCC/ADA (The American Diabetes Association)/ EASD (European Association for the Study of Diabetes Federation)/IDF (Interantional Diabetes Federation) wydała opinię dotyczącą standaryzacji. ¹⁰⁴ Kalkulator służący do przeliczeń jednostek DCCT/NGSP (National Glycohemoglobin Standarization Program) wyrażonych w procentach na mmol/mol według IFCC/SI jest dostępny na stronie www.ngsp.org/convert1.asp.

Wyposażenie i możliwość pomiaru

• Powinny być dostępne wartości referencyjne HbA_1c dla dzieci w wieku szkolnym niechorujących na cukrzycę.
• Należy prowadzić regularne kontrole jakości porównujące wyniki ze standardami krajowymi lub publikowanymi przez DCCT. Zaleca się, aby w publikacjach naukowych wyniki oznaczeń HbA_1c podawać zarówno w jednostkach DCCT/NGSP, jak i IFCC/SI.
• Jeżeli jest to możliwe, u dzieci należy pobierać krew włośniczkową. Wynik badania HbA_1c warto udostępnić lekarzowi na wizycie, aby na jego podstawie wprowadzić zmiany w leczeniu. Wykazano, że metoda szybkiego oznaczania z wykorzystaniem gotowych zestawów pozwala uzyskać wyniki podobne do metod chromatograficznych.¹⁰⁵
• Wszystkie ośrodki zajmujące się leczeniem młodych chorych na cukrzycę powinny zapewniać możliwość oznaczenia HbA_1c. Częstotliwość oznaczeń zależy od lokalnych możliwości i dostępności.
• U każdego dziecka należy wykonać co najmniej 4 oznaczenia w ciągu roku.

Wartości docelowe HbA_1c

Zalecany zakres wartości dla wszystkich osób <18. roku życia wynosi <7,5% (58 mmol/mol [tab.]). Należy zauważyć, że The American Diabetes Association niedawno przyjęło podobne wartości docelowe,¹⁰⁶ wskazując, że brakuje dostatecznych danych naukowych do opracowania docelowych wartości HbA_1c w zależności od wieku dla populacji dziecięcej. Cel ten stał się wyzwaniem, tym bardziej, że większość dzieci i młodzieży nie osiąga wartości docelowych HbA_1c. W Stanach Zjednoczonych wartości docelowe obserwuje się jedynie u 27% dzieci <13. roku życia i 23% między 13. a 19. rokiem życia.107 Z drugiej strony, w Szwecji w 2013 roku u 60% dzieci <13 lat i 36% między 13. a 18. rokiem życia wartość HbA1c wyniosła <7,5%.¹⁰⁸
U każdego dziecka należy ustalić indywidualne wartości docelowe jak najbardziej zbliżone do normy, umożliwiające jednocześnie unikanie ciężkiej hipoglikemii oraz częstych lekkich i umiarkowanych hipoglikemii.
Celem leczenia jest zapobieganie odległym powikłaniom cukrzycy w postaci zmian mikroi makronaczyniowych oraz jednocześnie następstwom ostrych epizodów hipoglikemii i zmianom w OUN związanym zarówno z hipo-, jak i hiperglikemią. Dla młodzieży dostępne są dane z badania DCCT, a zalecenia dla młodszych dzieci mogą się opierać jedynie na tych samych danych oraz opinii ekspertów. W kohorcie intensywnie leczonych nastolatków ocenianych w badaniu DCCT osiągnięto wartość HbA_1c średnio 8,1% (65 mmol/mol), podczas gdy w analogicznej kohorcie dorosłych wartość ta wyniosła 7,1% (54 mmol/mol). U chorych uczestniczących w badaniu obserwacyjnym Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), stanowiącym kontynuację DCCT, utrzymano średnią wartość HbA_1c w zakresie 7,8–8,2 (62–66 mmol/mol) w ciągu przeprowadzonej do tej pory 30-letniej obserwacji (niezależnie od losowego przydziału do grupy w badaniu DCCT).^13,109 Ponadto w pierwszym roku choroby, zwykle między 1. a 6. miesiącem od rozpoznania, u niektórych dzieci należy się spodziewać wartości HbA_1c mieszczących się w zakresie referencyjnym dla dzieci zdrowych.
W wielu badaniach wykazano zwiększenie ryzyka hipoglikemii wraz ze zmniejszaniem się wartości HbA_1c,^1,2,110,111 ale nie w każdym przypadku, ^4,53,112 zwłaszcza w ostatnich latach, kiedy to zwiększyła się częstość stosowania analogów insuliny oraz osobistych pomp insulinowych (ciągłego podskórnego wlewu insuliny).^14-17 Kontrolę glikemii można poprawić, a ryzyko hipoglikemii zmniejszyć, dobierając odpowiedni schemat insulinoterapii oraz częstotliwość monitorowania glikemii. Wartości docelowe HbA_1c ustalono przy założeniu, że zostaną podjęte uważne i ostrożne działania mające na celu unikanie ciężkich epizodów hipoglikemii. Ponieważ nieświadomość hipoglikemii wiąże się z częstszym występowaniem epizodów ciężkiej hipoglikemii, w takich przypadkach wartości docelowe HbA_1c należy zwiększyć.
• U osób niechorujących na cukrzycę układy autoregulacji zwykle uruchamiają się, gdy stężenie glukozy we krwi wynosi 65–70 mg/dl (3,6–3,9 mmol/l), natomiast objawy hipoglikemii występują przy stężeniu 58–65 mg/dl (3,2– 3,6 mmol/l), a w miarę jego zmniejszania się nasilają się zaburzenia funkcji poznawczych.^113,114
• Mianem „bezobjawowej hipoglikemii” u chorych na cukrzycę określa się występowanie stężenia glukozy w osoczu <70 mg/dl (3,9 mmol/l) bez podmiotowych lub przedmiotowych objawów uwolnienia katecholamin. Stężenie glukozy we krwi poniżej tego poziomu osłabia odpowiedź układu współczulnego na późniejszą hipoglikemię. ^115,116
• „Nieświadomość hipoglikemii” definiuje się jako neuroglikopenię występującą przed aktywacją układu autonomicznego; stan ten może się wiązać ze zmniejszoną świadomością początku hipoglikemii. ¹¹⁷
• Do rozwoju nieświadomości hipoglikemii dochodzi, gdy pojedynczy epizod lub wielokrotne epizody hipoglikemii prowadzą do znaczącego zmniejszenia autoregulacyjnej odpowiedzi neurohormonalnej. ¹¹⁸
• Nieświadomość hipoglikemii występuje częściej u chorych, którzy z reguły utrzymują mniejsze stężenie glukozy we krwi.^119,120
• Urządzenia do CGM są coraz bardziej dostępne i mogą być szczególnie korzystne dla chorych z nieświadomością hipoglikemii, ponieważ uruchamiają alarm, gdy stężenie glukozy osiąga wartość poniżej określonego poziomu lub gwałtownie się zmniejsza.^63,64,87
• Istnieją dowody, że utrata świadomości hipoglikemii jest odwracalna poprzez unikanie hipoglikemii przez 2–3 tygodni,^120,121 chociaż trudno to osiągnąć u bardzo młodych pacjentów.
• Chorych i ich opiekunów należy przeszkolić w zakresie podmiotowych i przedmiotowych objawów nieświadomości hipoglikemii, a wywiad w tym kierunku należy zbierać podczas każdej wizyty ambulatoryjnej.
Najmłodsze dzieci (<6. rż.) są obarczone zwiększonym ryzykiem niepożądanych następstw neurologicznych ciężkiej hipoglikemii, a ponieważ nie mają one możliwości samodzielnego rozpoznawania hipoglikemii, należy ostrożnie dążyć do osiągania mniejszych docelowych wartości HbA_1c.^122,123 Wiele ośrodków pediatrycznych uważa, że średnia wartość HbA_1c jest w istocie najmniejsza w tej najmłodszej grupie, co odzwierciedla większe zaangażowanie opiekunów w leczenie dzieci w tym wieku. W rejestrze Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV) średni wynik HbA1c wynosił 7,4%, a według danych Type 1 Diabetes Exchanege – 8,2. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii, co może świadczyć o tym, że wartość <7,5% można uzyskać w tej grupie wiekowej bez niekorzystnych następstw dla chorego.¹²⁴
W miarę zbliżania się nastoletnich chorych do dorosłości, wartości docelowe, jakie osiągają, powinny być podobne do określonych dla dorosłych, co wymaga jednak uwzględnienia zachodzących zmian hormonalnych oraz adaptacji psychologicznej w okresie pokwitania, które utrudniają osiągnięcie tych celów. Spośród wszystkich grup wiekowych obecnie u młodzieży najtrudniej jest osiągnąć docelową wartość HbA_1c <7,5%,¹⁰⁷ co odzwierciedla nieprawidłowości w leczeniu cukrzycy, często będące konsekwencją zwiększającej się niezależności w zakresie leczenia tej choroby w okresie dojrzewania, jak również wpływ zmian psychologicznych i hormonalnych zachodzących u nastolatków. Wyniki badania DCCT oraz stanowiącego jego kontynuację badania EDIC wykazują, że niedostateczna kontrola cukrzycy przez 5–7 lat (co odpowiada czasowi trwania pokwitania) może mieć długotrwałe niepożądane następstwa.^7,10-13 Chociaż obecnie dostępne preparaty insulin, osobiste pompy insulinowe oraz glukometry są lepsze niż w czasie prowadzenia badania DCCT, większość nastoletnich chorych nadal może nie być w stanie osiągnąć wartości HbA1c mniejszych niż średnia wartość uzyskana przez nastolatków ocenianych w badaniu DCCT, u których nie stosowano nowoczesnego podejścia do leczenia. Zbyt ambitne cele mogą wywoływać nieuzasadnione poczucie porażki oraz alienację niektórych nastoletnich pacjentów.
Wraz z rozwojem technologii związanych z cukrzycą, a zwłaszcza CGM, zalecane wskaźniki docelowe kontroli glikemii prawdopodobnie zostaną obniżone w odpowiedzi na aktualny bilans korzyści i ryzyka.

Priorytety opieki zdrowotnej

Fruktozamina i inne produkty glikacji

Stężenie fruktozaminy jest miarą glikacji białek osocza, takich jak albuminy, i odzwierciedla glikemię w ciągu poprzedzających 3–4 tygodni. Z tego powodu parametru tego używa się do oceny krótszych okresów kontroli niż w przypadku HbA_1c. Fruktozamina lub glikowana albumina mogą być pomocne w monitorowaniu glikemii u osób, u których stwierdzono nieprawidłowy czas przeżycia krwinek czerwonych. Niedawno oceniono wartość oznaczania fruktozaminy i innych produktów glikacji w ocenie ryzyka odległych powikłań naczyniowych. W badaniu DCCT/EDIC wykazano podobną zależność między stężeniem glikowanej albuminy oraz HbA_1c a ryzykiem rozwoju retionopatii i nefropatii, która to zależność była wyraźniejsza, gdy rozpatrywano oba parametry łącznie. Z ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej istotnie korelowały natomiast wyłącznie wyniki oznaczenia HbA_1c.¹²⁵ W badaniu Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) z udziałem dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 i 2 stwierdzono związek pomiędzy stężeniem fruktozoaminy i glikowanej albuminy a ryzykiem rozwoju powikłań naczyniowych o charakterze mikroangiopatii. Wartość prognostyczna tych parametrów była zbliżona do wartości pomiaru HbA_1c.¹²⁶

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów.