Tłumaczyła dr n. med. Katarzyna Pawińska-Wąsikowska Konsultowała prof. dr hab. n. med. Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Skróty: ALMS– zespół Altsröma, BBS – zespół Bardeta i Biedla, NDM – cukrzyca noworodków, PNDM – utrwalona cukrzyca noworodków, TNDM – przemijająca cukrzyca noworodków
Zalecenia
- Cukrzyca monogenowa występuje rzadko, stanowiąc około 1–4% wszystkich przypadków cukrzycy rozpoznawanych u dzieci (B).
- U wszystkich pacjentów, u których cukrzycę rozpoznano w pierwszych 6 miesiącach życia, z uwagi na bardzo rzadkie występowanie cukrzycy typu 1 w tym wieku należy bezzwłocznie przeprowadzić genetyczne testy diagnostyczne w celu określenia szczególnego podtypu cukrzycy monogenowej – cukrzycy noworodków (neonatal diabetes mellitus – NDM) (B). Jeżeli cukrzycę rozpoznano między 6. a 12. miesiącem życia, genetyczne testy diagnostyczne należy wykonać jedynie u tych chorych, u których nie stwierdza się autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych, ponieważ w tym wieku większość dzieci choruje na cukrzycę typu 1 (B).
- Badania genetyczne w NDM pozwalają wyodrębnić pacjentów z mutacją genu kanału potasowego wymagających leczenia dużymi dawkami pochodnych sulfonylomocznika oraz pacjentów z przemijającą cukrzycą noworodków (transient neonatal diabetes mellitus – TNDM), która ustępuje samoistnie, jednak w późniejszym czasie może nawracać. Dodatkowo badania genetyczne dostarczają informacji o prawdopodobieństwie wystąpienia innych objawów, takich jak niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki czy opóźnienie rozwoju (B).
- Cukrzycę typu MODY (maturity-onset diabetes of the young) należy podejrzewać w przypadku: · cukrzycy u jednego z rodziców oraz krewnego pierwszego stopnia tego rodzica u chorego bez charakterystycznych cech cukrzycy typu 1 (bez autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych, brak zapotrzebowania albo małe zapotrzebowanie na insulinę 5 lat po rozpoznaniu [stymulowane stężenie peptydu C >200 pmol/l]) oraz bez cech cukrzycy typu 2 (znaczna otyłość, rogowacenie ciemne); · łagodnej hiperglikemii na czczo, niepostępującej z czasem (tzn. o stabilnym charakterze) – w tych przypadkach należy wykonać badania genetyczne w kierunku mutacji genu glukokinazy (GCK), najczęstszej przyczyny utrwalonej, przygodnej hiperglikemii u dzieci (B).
- Obecność charakterystycznych objawów klinicznych może sugerować szczególne postaci MODY, na przykład wady rozwojowe nerek lub torbiele nerek występują w postaci HNF1B-MODY, a makrosomia i/lub noworodkowa hipoglikemia w HNF4A-MODY (C). W rodzinnej objawowej cukrzycy dziedziczonej autosomalnie dominująco w diagnostyce różnicowej należy w pierwszej kolejności wykluczyć mutacje genu czynnika jądrowego hepatocytów 1α (HNF1A, HNF1A-MODY), podczas gdy mutacje genu GCK są najczęstszą przyczyną hiperglikemii bez objawów klinicznych (B).
- Wyniki diagnostycznych testów genetycznych należy przedstawić rodzinie pacjenta w możliwe jasny i jednoznaczny sposób, ponieważ mogą mieć istotny wpływ na dalsze postępowanie i leczenie (E).
- Zaleca się skierowanie pacjenta do specjalistów zajmujących się opieką nad chorymi na cukrzycę monogenową lub do ośrodka badań genetycznych, jeżeli konieczne jest przeprowadzenie prognostycznych badań genetycznych u pacjentów bez objawów klinicznych (E).
- Niektóre postaci MODY, takie jak HNF1A-MODY i HNF4A-MODY, dobrze odpowiadają na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika (B).
- W przebiegu GCK-MODY łagodna hiperglikemia na czczo nie postępuje w czasie całego dzieciństwa, nie występują powikłania cukrzycy (B), a chorzy nie odpowiadają na małe dawki insuliny, ani na doustne leki przeciwcukrzycowe (C), dlatego nie powinno się ich leczyć.
Wprowadzenie
Cukrzyca monogenowa jest następstwem jednej
lub wielu mutacji w obrębie jednego genu. Może
być dziedziczona dominująco, recesywnie lub
niemendlowsko bądź też może stanowić wynik
nowo powstałej mutacji powodującej wystąpienie
przypadku sporadycznego (tzw. mutacja de novo).
Dotychczas opisano ponad 40 różnych typów cukrzycy
monogenowej u dzieci, wszystkie o charakterystycznym
obrazie klinicznym i określonym
sposobie dziedziczenia.
Rodzinną postać cukrzycy o łagodnym przebiegu
występującą u młodzieży i młodych dorosłych
po raz pierwszy opisano wiele lat temu.1,2 Mimo
że rozpoznawano ją u młodych chorych, klinicznie
przypominała ona cukrzycę insulinoniezależną typową
dla początku w późniejszym wieku, dlatego
ten nowy podtyp rodzinnie występującej cukrzycy
określono akronimem MODY.3 Dość wcześnie zaczęto
podejrzewać, że MODY może być chorobą monogenową,
ponieważ chorzy przekazywali chorobę
potomstwu zgodnie z dziedziczeniem autosomalnym
dominującym.4 Obecnie MODY jest najczęstszym podtypem monogenowej cukrzycy. Wszystkie
dotychczas poznane podtypy MODY spowodowane
są dominującą, heterozygotyczną mutacją genów
ważnych dla rozwoju lub funkcji komórek ß wysp
trzustkowych.1,5 Jednakże ostatnio opisano kilka
podtypów cukrzycy monogenowej klinicznie i genetycznie
odmiennych od MODY.6 U niektórych
chorych cukrzyca monogenowa jest wynikiem
nowo powstałej mutacji (nieodziedziczonej od rodziców), a w takich przypadkach wywiad rodzinny
nie wskazuje na monogenowy charakter choroby.
7-9 Dodatkowo, brak powszechnej wiedzy na temat
cukrzycy monogenowej utrudnia ustalenie
rozpoznania i sprawia, że u większości chorych z potwierdzoną genetycznie cukrzycą monogenową
początkowo rozpoznaje się cukrzycę typu 1 lub, rzadziej, typu 2.13 Mimo że cukrzyca monogenowa
występuje rzadko, to stanowi około 1–4%
wszystkich przypadków cukrzycy rozpoznawanych u dzieci.14-16
Znaczenie kliniczne rozpoznania cukrzycy monogenowej
Ustalenie rozpoznania cukrzycy monogenowej u dzieci zwykle poprawia opiekę kliniczną nad nimi. Określenie swoistego genetycznego podłoża choroby pozwala przewidzieć jej przebieg kliniczny, wprowadzić najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta leczenie, łącznie z leczeniem farmakologicznym. Ustalenie rozpoznania niesie ponadto konsekwencje dla rodziny chorego, umożliwiając właściwe poradnictwo genetyczne i uruchamiając badania genetyczne krewnych chorujących na cukrzycę, często powodując zmianę klasyfikacji ich rozpoznania i modyfikację leczenia.
Wskazania do przeprowadzenia testów genetycznych
W przeciwieństwie do cukrzycy typu 1 i 2, których
nie można rozpoznać na podstawie pojedynczego
testu, w cukrzycy monogenowej możliwe jest
przeprowadzenie czułych i swoistych testów genetycznych.
Diagnostyka molekularna jest obecnie
dostępna w wielu krajach na świecie i jest szczególnie
zalecana u chorych, u których podejrzewa
się cukrzycę monogenową (p. niżej – przyp. red.).
Chorzy i ich opiekunowie prawni powinni podpisać
odpowiednią, świadomą zgodę na przeprowadzenie
badań molekularnych przed ich wykonaniem.
Badania genetyczne w kierunku niektórych postaci
cukrzycy monogenowej są dostępne nieodpłatnie w ramach prowadzonych badań naukowych
(np. www.diabetesgenes.org, http://monogenicdiabetes.
uchicago.edu/, www.pediatria.umed.pl/
team/en/contact, www.mody.no oraz www.euro-wabb.
org/pl/european-genetic-diagnostic-laboratories-pl).
W przyszłości sekwencjowanie nowej generacji
umożliwiające jednoczesną analizę wielu genów
przy niższym koszcie badań może stać się alternatywą
dla tradycyjnych testów diagnostycznych.
17-20 Do tego czasu zaleca się rozsądny dobór
kandydatów wymagających przeprowadzenia
badań diagnostycznych. Najprostszym sposobem
maksymalizacji efektywności kosztowej tradycyjnych
testów genetycznych jest zwiększenie odsetka
dodatnich wyników poprzez racjonalny wybór
właściwych genów lub genu na podstawie fenotypu
klinicznego, immunologicznego i/lub biochemicznego
pacjenta.21,22 Wydaje się to stosunkowo łatwe,
gdy dodatkowe objawy kliniczne jednoznacznie sugerują
dany podtyp cukrzycy, natomiast bardzo
trudne, gdy cukrzyca jest jedyną manifestacją
choroby monogenowej.
Kiedy podejrzewać, że rozpoznanie cukrzycy typu 1 u dzieci jest błędne?
Objawy sugerujące możliwość rozpoznania cukrzycy
monogenowej występujące u dzieci, u których
początkowo rozpoznano cukrzycę typu 1,
wymieniono poniżej (z wyjątkiem wieku poniżej 6 miesięcy w chwili rozpoznania, żaden nie jest
patognomoniczny i należy go analizować łącznie z innymi):
1) rozpoznanie przed ukończeniem 6. miesiąca życia,
ponieważ cukrzyca typu 1 bardzo rzadko
występuje w tej grupie wiekowej2,23
2) cukrzyca u jednego z rodziców i innych krewnych
pierwszego stopnia tego rodzica
3) nie występują autoprzeciwciała przeciwko komórkom
wysp trzustkowych, zwłaszcza w momencie
rozpoznania
4) zachowana czynność komórek ß wysp trzustkowych, z niewielkim zapotrzebowaniem na insulinę i obecnością peptydu C w wykrywalnym
stężeniu (we krwi lub moczu) przez dłuższy
okres fazy częściowej remisji (5 lat po rozpoznaniu).
Kiedy podejrzewać, że rozpoznanie cukrzycy typu 2 u dzieci jest błędne?
Cukrzyca typu 2 u młodych osób występuje zwykle w okresie dojrzewania, a większość pacjentów jest
otyła. Objawy, które sugerują możliwość występowania
cukrzycy monogenowej w tej grupie chorych
są następujące:
1) nie stwierdza się znacznej otyłości
2) nie wykryto rogowacenia ciemnego i/lub innych
cech zespołu metabolicznego
3) przynależność do grupy etnicznej, w której
rzadko występuje cukrzyca typu 2 (np. Europejczycy
rasy białej)
4) silnie dodatni wywiad rodzinny w kierunku
występowania cukrzycy bez otyłości.
Interpretacja wyników testów genetycznych
Pomimo oczywistych korzyści klinicznych wynikających z rosnącej świadomości oraz szerszej dostępności testów genetycznych należy zachować ostrożność podczas interpretacji ich wyników,24 od tego zależy bowiem dalsze postępowanie kliniczne z chorym i jego rodziną. Niezwykle ważne jest zatem przedstawienie wyników testów genetycznych w jasny i jednoznaczny sposób, tak aby zarówno lekarz, jak i pacjent otrzymał odpowiednią i zrozumiałą informację. Według opublikowanych zaleceń dotyczących niezbędnych treści, które powinny się znaleźć w opisie wyników testów genetycznych w kierunku MODY,25 wynik musi zawierać opis metody wykorzystanej do badań przesiewowych w kierunku mutacji, informację, czy mutacja wystąpiła de novo, a jeżeli tak, to jakie są dowody na jej patogenność, oraz szacunkowe prawdopodobieństwo odziedziczenia cukrzycy przez potomstwo chorego. Jeżeli konieczne jest prognostyczne badanie bezobjawowych pacjentów, matczyzaleca się skierowanie ich do wyspecjalizowanego ośrodka badań genetycznych.
Szczególne podtypy cukrzycy monogenowej i ich leczenie
Różne podtypy cukrzycy monogenowej w zależności
od dominującego patomechanizmu można
podzielić na dwie oddzielne grupy:26 z genetycznie
uwarunkowanym upośledzeniem wydzielania
insuliny oraz z genetycznie uwarunkowanym
upośledzeniem działania insuliny. Większość
przypadków cukrzycy monogenowej u dzieci jest
wynikiem mutacji genów prowadzących do zmniejszenia
liczby komórek ß lub upośledzenia ich czynności,
chociaż w rzadkich przypadkach przyczyną
cukrzycy jest mutacja powodująca bardzo ciężką
insulinooporność.
Rozpoznanie cukrzycy monogenowej należy
rozważyć w następujących sytuacjach klinicznych:
1) cukrzyca rozpoznana w pierwszych 6 miesiącach
życia (NDM)
2) rodzinnie występująca cukrzyca lub łagodna
hiperglikemia dziedziczona autosomalnie dominująco
3) cukrzyca związana z objawami pozatrzustkowymi
4) monogenowe zespoły insulinooporności.
NDM rozpoznawana między 6. a 12. miesiącem życia
Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunizacyjnym niezwykle rzadko rozwija się w pierwszych 6 miesiącach życia.23,27 Mimo że autoprzeciwciała przeciwko antygenom komórek ß mogą niekiedy występować u najmłodszych niemowląt chorych na cukrzycę,23 obecnie przyjmuje się, że za większość takich przypadków odpowiedzialne są mutacje FOXP3, a nie cukrzyca typu 1.28 Dlatego u wszystkich pacjentów, u których rozpoznano cukrzycę w pierwszych 6 miesiącach życia, należy przeprowadzić badania genetyczne w kierunku monogenowej NDM. Niekiedy cukrzycę monogenową można rozpoznać między 6. a 12. miesiącem życia,12,29,30 chociaż większość tych dzieci choruje na cukrzycę typu 1. Wielu pacjentów z NDM rodzi się ze zbyt małą masą w stosunku do wieku płodowego, co odzwierciedla prenatalny niedobór insuliny stymulującej wzrastanie wewnątrzmaciczne płodu.31 Około połowy chorych wymaga leczenia przez całe życie w celu właściwej kontroli glikemii. Rozpoznaje się wówczas utrwaloną cukrzycę noworodków (permanent neonatal diabetes mellitus – PNDM). W pozostałych przypadkach cukrzyca zwykle ustępuje w ciągu kilku tygodni lub miesięcy, jest to przemijająca cukrzyca noworodków (transient neonatal diabetes mellitus – TNDM), chociaż u niektórych chorych może dojść do nawrotu choroby w późniejszym okresie życia. U chorych w obu przypadkach częściej obserwuje się izolowaną cukrzycę, aczkolwiek u niektórych pacjentów występują również różnorodne pozatrzustkowe objawy typowe dla poszczególnych mutacji genowych, co może ułatwiać wybór odpowiednich testów genetycznych (tab. 1.). Genetyczne tło większości przypadków TNDM jest wciąż nieznane: około 2/3 trzecich zachorowań spowodowane jest nieprawidłowościami regionu 6q24 podlegającego naznaczeniu rodzicielskiemu, 32,33 a za większość pozostałych przypadków odpowiada mutacja aktywująca jeden z genów kodujących dwie podjednostki zależnego od ATP kanału potasowego (KATP) błony komórkowej komórek ß (KCNJ11 lub ABCC8).34 Nieliczne przypadki TNDM spowodowane są mutacjami w innych genach, w tym HNF1B,35 INS (gen preproinsuliny) 36 itp. W przeciwieństwie do tego nie znamy tła genetycznego około 30% przypadków PNDM, chociaż jej najczęstszą znaną przyczyną wśród niespokrewnionych ze sobą pacjentów jest mutacja genu kodującego kanał KATP lub genu INS.37,38 W przypadku pokrewieństwa rodziców najczęstszą przyczyną jest zespół Wolcott i Rallisona lub homozygotyczne mutacje genu glukokinazy.37
TNDM spowodowana zaburzeniem w locus 6q24 podlegającym naznaczeniu rodzicielskiemu
Zaburzenia w locus 6q24 zawierającego geny
PLAGL1 i HYMAI są najczęstszą przyczyną NDM,
powodujące zawsze TNDM.39 W warunkach prawidłowych
region ten podlega naznaczeniu matczynemu, z ekspresją alleli odziedziczonych jedynie
od ojca. Ostatecznie TNDM spowodowana jest
nadmierną ekspresją genów ulegających naznaczeniu40 w wyniku trzech dotychczas zidentyfikowanych
różnych molekularnych mechanizmów:
disomii rodzicielskiej ojcowskiego chromosomu 6 (całkowita lub częściowa, odpowiedzialna za 50%
sporadycznych przypadków TNDM), niezrównoważona
duplikacja ojcowskiego locus 6q24 (obecna w większości rodzinnych przypadków) oraz zaburzenia
metylacji matczynych alleli (obecne w niektórych
sporadycznych przypadkach).41 Zaburzenia
metylacji mogą obejmować jedynie locus 6q24 lub
stanowić część zespołu uogólnionej hipometylacji z towarzyszącymi objawami klinicznymi w postaci
wrodzonych wad serca, wad mózgu itp.42 Niektóre
przypadki TNDM, wtórne do licznych zaburzeń metylacji,
uwarunkowane są recesywną mutacją genu
ZFP57, genu zlokalizowanego na chromosomie 6p,
odpowiadającego za regulację metylacji DNA.43
Dzieci z zaburzeniami w locus 6q24 rodzą się z cechami znacznego wewnątrzmacicznego zahamowania
wzrastania i bardzo wcześnie, zwykle w pierwszych tygodniach życia, rozwija się u nich
ciężka hiperglikemia, ale bez towarzyszącej ketozy.
41,44 Pomimo znacznego nasilenia objawów w początkowym okresie choroby, szybko można
zmniejszyć dawkę insuliny, dlatego większość
pacjentów około 12. tygodnia życia (mediana) nie
wymaga już leczenia. U 1/3 chorych stwierdza się
duży język (macroglossia), rzadziej przepuklinę
pępkową. W okresie remisji cukrzycy podczas
ostrych chorób towarzyszących może się pojawić
przejściowa hiperglikemia.45 Nawroty cukrzycy
wystąpią u 50–60% chorych, zwykle w okresie dojrzewania,
chociaż opisywano je również u dzieci
4-letnich. Nawrót cukrzycy klinicznie przypomina
cukrzycę typu 2 o wczesnym początku, z brakiem
pierwszej fazy sekrecji insuliny. Leczenie
insuliną nie zawsze jest konieczne (zwykle chorzy
odpowiadają na terapię doustnymi pochodnymi
sulfonylomocznika). W przypadku, gdy konieczna
jest insulinoterapia, dawka insuliny zwykle jest
mniejsza niż u chorych na cukrzycę typu 1.
Opisane powyżej etapy cukrzycy nie występują u wszystkich pacjentów. Interesujący jest fakt,
że u niektórych krewnych nosicieli mutacji w wieku
dorosłym wystąpi cukrzyca typu 2 lub cukrzyca
ciężarnych bez udokumentowanej NDM w wywiadzie,
sugerując istnienie innych genetycznych lub
epigenetycznych czynników wpływających na różne
manifestacje kliniczne zaburzeń dotyczących
chromosomu 6q24.32
Znaczenie poradnictwa genetycznego zależy
od molekularnego mechanizmu w etiologii cukrzycy.
Jednorodzicielska disomia chromosomu 6 na ogół występuje sporadycznie, stąd ryzyko ponownego
wystąpienia u rodzeństwa lub potomstwa
chorych jest małe. W przypadku duplikacji
ojcowskiego regionu 6q24 prawdopodobieństwo
przekazania potomstwu mutacji i choroby przez
mężczyzn wynosi 50%, natomiast kobiety przekazują
potomstwu duplikację genów, ale u ich dzieci
nie rozwinie się cukrzyca. W tym przypadku
TNDM może się pojawić w kolejnym pokoleniu,
kiedy bezobjawowi synowie przekażą zaburzenie
genetyczne swoim dzieciom. Niektóre zaburzenia
metylacji (np. mutacja genu ZFP57) dziedziczone
są autosomalnie recesywnie, dlatego prawdopodobieństwo
ich wystąpienia u rodzeństwa wynosi
25% i jest niemal nieistotne u potomstwa chorego
na cukrzycę.
Tabela 1. Charakterystyka typów cukrzycy monogenowej występujących w okresie noworodkowym i niemowlęcyma | ||||
---|---|---|---|---|
Gen | Locus | Dziedziczenie | Cechy kliniczne | Pozycja piśmiennictwa |
zaburzenia rozwojowe trzustki | ||||
PLAGL1/HYMAI | 6q24 | zmienne (naznaczenie rodzicielskie) | TNDM ± duży język ± przepuklina pępkowa | 33 |
ZFP57 | 6p22.1 | recesywne | TNDM (mnogi zespół hipometylacji) ± duży język ± opóźnienie rozwoju ± przepuklina pępkowa ± wrodzona wada serca | 43 |
PDX1 | 13q12.1 | recesywne | PNDM + agenezja trzustki (stolce tłuszczowe) | 173 |
PTF1A | 10p12.2 | recesywne | PNDM + agenezja trzustki (stolce tłuszczowe) + hipoplazja/aplazja móżdżku+ niewydolność oddechowa pochodzenia ośrodkowego | 174 |
wzmacniacz PTF1A | 10p12.2 | recesywne | PNDM+ agenezja trzustki bez wad OUN | 89 |
HNF1B | 17q21.3 | dominujące | TNDM + hipoplazja trzustki i torbiele nerek | 35 |
RFX6 | 6q22.1 | recesywne | PNDM + atrezja przewodu pokarmowego + agenezja pęcherzyka żółciowego | 175 |
GATA6 | 18q11.1-q11.2 | dominujące | PNDM + agenezja trzustki + wrodzona wada serca + wady dróg żółciowych | 90 |
GATA4 | 8p23.1 | dominujące | PNDM + agenezja trzustki + wrodzona wada serca | 176 |
GLIS3 | 9p24.3-p23 | recesywne | PNDM + wrodzona niedoczynność tarczycy + jaskra + włóknienie wątroby+ torbiele nerek | 177 |
NEUROG3 | 10q21.3 | recesywne | PNDM + anendocrinosis (brak endokrynnych komórek jelitowych, biegunka z zaburzeniami trawienia) | 178 |
NEUROD1 | 2q32 | recesywne | PNDM + hipoplazja móżdżku + zaburzenia widzenia + głuchota | 179 |
PAX6 | 11p13 | recesywne | PNDM + małoocze + wady mózgowia | 180 |
MNX1 | 7q36.3 | recesywne | PNDM + opóźnienie rozwoju + agenezja kości krzyżowej + zarośnięty odbyt | 181, 175 |
NKX2-2 | 20p11.22 | recesywne | PNDM + opóźnienie rozwoju + hipotonia + niski wzrost + głuchota + zaparcie | 182 |
nieprawidłowa funkcja komórek ß wysp trzustkowych | ||||
KCNJ11 | 11p15.1 | sporadyczne lub dominujące | PNDM/TNDM ± DEND | 7 |
ABCC8 | 11p15.1 | sporadyczne lub dominujące lub recesywne | TNDM/PNDM ± DEND | 48 |
INS | 11p15.5 | recesywne | izolowana PNDM lub TNDM | 36 |
GCK | 7p15-p13 | recesywne | izolowana PNDM | 83 |
SLC2A2 (GLUT2) | 3q26.1-q26.3 | recesywne | zespół Fanconiego i Bickela: PNDM + hipergalaktozemia, upośledzenieczynności wątroby | 183 |
SLC19A2 | 1q23.3 | recesywne | zespół Rogera: PNDM + niedokrwistość megaloblastyczna odpowiadającana leczenie tiaminą, głuchota czuciowo-odbiorcza | 184 |
zniszczenie komórek ß wysp trzustkowych | ||||
INS | 11p15.5 | sporadyczne lubdominujące | izolowna PNDM | 9 |
EIF2AK3 | 2p11.2 | recesywne | zespół Wolcott i Rallisona: PNDM + wady układu kostnego + nawracjącezaburzenia czynności wątroby | 77 |
IER3IP1 | 18q21.2 | recesywne | PNDM + małogłowie + lisencefalia + encefalopatia padaczkowa | 185 |
FOXP3 | Xp11.23-p13.3 | recesywne, sprzężonez chromosomem X | zespół IPEX (autoimmunizacyjna enteropatia, wyprysk, autoimmunizacyjna niedoczynność tarczycy i zwiększone stężenie IgE) | 186 |
WFS1 | 4p16.1 | recesywne | PNDMb + zanik nerwu wzrokowego ± moczówka prosta ± głuchota | 126 |
a zmodyfikowano na podstawie 37. pozycji piśmiennictwa
b średni wiek rozpoznania cukrzycy u pacjentów z mutacją genu WFS1 wynosi około 5 lat129 DEND – opóźnienie rozwoju, padaczka oraz cukrzyca noworodkowa, IgE – immunoglobuliny klasy IgE, IPEX – zaburzenia immunologiczne, poliendokrynopatia,enteropatia sprzężona z chromosomem X, PNDM – przetrwała cukrzyca noworodków, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, TNDM – przejściowa cukrzyca noworodków |
NDM spowodowana mutacją genu kanału potasowego zależnego od ATP
Kanały KATP mają budowę złożonego heterooktameru
składającego się z czterech tworzących par
podjednostek kanału potasowego Kir6.2 oraz czterech
podjednostek regulatorowych, kodowanych
przez odpowiednio gen KCNJ11 i ABCC8.46 Regulują
one sekrecję insuliny, wiążąc wewnątrzkomórkowy
stan metaboliczny z aktywnością elektryczną
błony komórek ß. Zwiększenie metabolizmu
wewnątrzkomórkowego skutkuje zwiększeniem
stosunku ATP/ADP w obrębie komórek ß wysp
trzustkowych, co z kolei powoduje zamknięcie
kanału KATP z depolaryzacją błony komórkowej i sekrecją insuliny.47 Mutacje aktywujące w zakresie
genów KCNJ11 i ABCC8 uniemożliwiają
zamknięcie kanału KATP, przeciwdziałając wydzielaniu
insuliny w odpowiedzi na hiperglikemię i stanowią najczęstszą przyczynę PNDM,7,48-51 jak
również drugą co do częstości przyczynę TNDM.34
U większości pacjentów z mutacją genu KCNJ11
występuje raczej PNDM niż TNDM (90 vs 10%), w przeciwieństwie do mutacji ABCC8, którą częściej
spotyka się u chorych z TNDM (ok. 66%).48,52
Nie stwierdzono istotnych różnic między oboma typami
NDM w odniesieniu do nasilenia wewnątrzmacicznego
opóźnienia wzrastania czy do wieku
zachorowania.34,53 Pacjenci z mutacją kanału
KATP typowo charakteryzują się mniejszym wewnątrzmacicznym
opóźnieniem wzrastania oraz
późniejszym rozpoznaniem cukrzycy niż pacjenci z nieprawidłowościami w obrębie locus 6q24,
co sugeruje mniejszy niedobór insuliny w czasie
ostatnich miesięcy rozwoju wewnątrzmacicznego
oraz w czasie narodzin. Chorzy z KATP-TNDM
zwykle wchodzą w remisję choroby później i szybciej
dochodzi u nich do nawrotu niż u pacjentów z 6q24-TNDM.34
Objawy kliniczne u chorych z aktywującymi
mutacjami kanału KATP sugerują istnienie insulinozależności z małym lub nieoznaczalnym
stężeniem peptydu C. Często u tych chorych
występuje kwasica ketonowa.54 U około 20% pacjentów z mutacją genu KCNJ11 oprócz cukrzycy
na początku choroby występują również objawy
neurologiczne,7,54,55 co wynika z ekspresji kanałów
KATP w neuronach i miocytach.47,56 Najcięższe zaburzenie
przebiega ze znacznym opóźnieniem rozwoju
psychomotorycznego i padaczką o wczesnym
początku i znane jest pod nazwą zespołu DEND
(developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes
– opóźnienie rozwoju, padaczka, cukrzyca
noworodków). Częściej występuje częściowy zespół
DEND, w którym u chorych oprócz NDM stwierdza
się mniej nasilone upośledzenie rozwoju i brak
padaczki. Objawy neurologiczne rzadziej występują i zwykle mają łagodniejszy charakter u chorych z mutacją genu ABCC8.48,49 Jednakże niedawno
wykazano, że niewielkie zaburzenia rozwoju psychomotorycznego, w tym zaburzenie koordynacji
(szczególnie dyspraksja wzrokowo-przestrzenna)
lub zaburzenia uwagi można stwierdzić w szczegółowych
testach u wszystkich chorych z mutacjami
kanału KATP.57
U około 90% pacjentów z aktywującymi mutacjami
genów kanału KATP można zamienić
insulinę na doustne pochodne sulfonylomocznika.
58,59 Zamiana leków zwykle poprawia kontrolę
glikemii, nie zwiększając ryzyka hipoglikemii. W porównaniu z dorosłymi chorymi na cukrzycę typu 2, dawki leków w przeliczeniu na kilogram
masy ciała są duże, a typowa dawka glibenklamidu
wynosi 0,5 mg/kg mc./24 h, chociaż istnieją
doniesienia o konieczności stosowania dawek
2,3 mg/kg mc./24 h.60,61 Z czasem po zamianie
leków u wielu pacjentów można zmniejszyć dawkę
pochodnych sulfonylomocznika, utrzymując
bardzo dobrą kontrolę glikemii.58,62 Jedynym, dotychczas
opisanym działaniem niepożądanym jest
przejściowa biegunka oraz zmiana zabarwienia
szkliwa zębów.63,64 W badaniach obrazowych mózgowia
wykazano, że pochodne sulfonylomocznika
penetrują przez barierę krew–mózg.65,66 Istnieją
również opisy przypadków sugerujące, że pochodne
sulfonylomocznika mogą częściowo złagodzić
objawy neurologiczne.67-70
Mutacje aktywujące w genie KCNJJ11 powodujące
NDM zawsze są heterozygotyczne. U większości
chorych nie stwierdza się obciążającego wywiadu
rodzinnego w kierunku NDM, gdyż w 90%
przypadków są to mutacje de novo.71 Natomiast
rodzinnie występujące przypadki cukrzycy charakteryzują
się dziedziczeniem autosomalnym
dominującym. Ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa
rodzica z cukrzycą wynosi 50%. Podobnie
jest w przypadku pacjentów z aktywującą mutacją w ABCC8, chociaż część pacjentów jest homozygotami
lub złożonymi heterozygotami w odniesieniu
do dwóch różnych mutacji, a NDM dziedziczona
jest recesywnie.49 W tych przypadkach ryzyko wystąpienia
NDM u kolejnego rodzeństwa wynosi
25%, a jest prawie zerowe u potomstwa. W kilku
rodzinach opisano występowanie mozaicyzmu
komórek rozrodczych (mutacje obecne w komórkach
gonad, niewykrywane we krwi),71 dlatego
zdrowych rodziców dziecka, u którego najprawdopodobniej
wystąpiła mutacja de novo, należy
poinformować, że ryzyko wystąpienia podobnej
mutacji u kolejnego dziecka jest małe, ale nie można
go wykluczyć.
Cukrzyca noworodków spowodowana mutacją genu INS
Mutacje w genie INS u heterozygot są drugą co
do częstości przyczyną PNDM, zaraz po mutacjach
kanału KATP.9,53,72,73 Efektem mutacji jest zwykle
nieprawidłowa strutura cząstki proinsuliny, z jej następowym „uwięzieniem” i magazynowaniem w retikulum endoplazmatycznym, co prowadzi
do upośledzenia czynności retikulum i apoptozy
komórek ß.74
Stopień wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrastania u chorych heterozygotycznych pod względem
mutacji INS jest podobny do opisywanego u pacjentów z mutacją kanału KATP. Z kolei cukrzyca
rozwija się nieco później, aczkolwiek zakresy
wiekowe zachorowania nakładają się. U chorych
nie występują również objawy neurologiczne
będące bezpośrednią konsekwencją mutacji.53
Większość mutacji INS u heterozygot to sporadyczne
mutacje powstające de novo. Jedynie u około
20% probandów stwierdza się NDM u innych
członków rodziny dziedziczoną autosomalnie dominująco.
53 Czasami mutacja INS prowadzi do wystąpienia
utrwalonej cukrzycy po 6. miesiącu życia i dlatego w szczególnych sytuacjach konieczne jest
przeprowadzenie testów genetycznych, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 1 bez obecnych autoprzeciwciał
przeciwko komórkom wysp trzustkowych.
12,73,75,76
Oprócz heterozygotycznych mutacji INS opisano
również mutacje homozygotyczne lub złożone
heterozygotyczne powodujące NDM.36 Bialleliczne
mutacje nie są związane z powoli postępującą utratą
komórek ß, lecz z niedoborem produkcji insuliny
przed porodem i po porodzie, którym tłumaczyć
można małą masę urodzeniową oraz zachorowanie w młodszym wieku. Ponieważ cukrzyca jest dziedziczona w sposób recesywny, ryzyko wystąpienia
choroby u rodzeństwa wynosi 25%. Jest również
bardzo małe dla potomstwa osoby chorej w przypadku
niespokrewnionych rodziców.
Zespół Wolcott i Rallisona
Zespół Wolcott i Rallisona jest rzadkim dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem spowodowanym bialleliczną mutacją w genie kinazy 3 czynnika inicjacji translacji u eukariotów 2α (eukaryotic translation initiation factor alpha-2? kinase 3a – EIF2AK3), charakteryzującym się cukrzycą o wczesnym początku, dysplazją nasadową oraz nawracającym uszkodzeniem wątroby i/lub nerek.77,78 EIF2AK3 koduje białko odpowiedzialne za regulację odpowiedzi retikulum endoplazma tycznego na stres. Rozwój trzustki zwykle jest prawidłowy przy dysfunkcji białka, które nieprawidłowo złożone gromadzi się w retikulum endoplazmatycznym od chwili narodzin, prowadząc ostatecznie do indukcji apoptozy w komórkach ß. Mimo że cukrzyca zwykle występuje w wieku niemowlęcym, może się ujawnić dopiero w 3.–4. roku życia. Z uwagi na to, że cukrzyca jest niekiedy pierwszym objawem zespołu, konieczne jest jego rozważenie u dzieci z PNDM, zwłaszcza w przypadku pokrewieństwa rodziców lub pochodzenia chorego z wsobnej populacji.79,80 Ponieważ zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie, ryzyko wystąpienia zespołu u rodzeństwa wynosi 25%, a przy niespokrewnionych rodzicach jest bardzo małe u potomstwa chorej osoby.
NDM spowodowana mutacją genu GCK
Glukokinaza (GCK) jest „czujnikiem glukozy” w komórkach
ß trzustki, który regulacyjnie katalizuje
reakcje fosforylacji glukozy, przez co umożliwia odpowiednią
reakcję komórek ß na stężenie glukozy
we krwi.81 Heterozygotyczna mutacja genu GCK odpowiedzialna
jest za rodzinną postać stabilnej hiperglikemii
(p. niżej – przyp. red.). Natomiast całkowity
brak GCK, wtórny do mutacji w obu allelach (homozygota
lub złożona heterozygota), uniemożliwia
wydzielanie insuliny w odpowiedzi na hiperglikemię.
82,83 Dlatego u chorych obserwuje się wewnątrzmaciczne
opóźnienie rozwoju, zwykle rozpoznaje się
cukrzycę w pierwszych dniach życia i konieczne jest
wprowadzenie insulinoterapii. Poza cukrzycą nie
obserwuje się innych pozatrzustkowych objawów.
Mutacja GCK odpowiada za około 2–3% wszystkich
przypadków PNDM.37 Ten typ PNDM jest
dziedziczony recesywnie, dlatego ryzyko jego wystąpienia u rodzeństwa chorej osoby wynosi 25%.
Takie rozpoznanie należy szczególnie brać pod
uwagę w przypadku dzieci rodziców z bezobjawową,
łagodną postacią hiperglikemii, dlatego w przypadku
każdego dziecka z NDM zaleca się oznaczenie
stężenia glukozy na czczo u rodziców, nawet jeśli
nie stwierdza się między nimi pokrewieństwa ani
obciążającego wywiadu rodzinnego w kierunku
cukrzycy. Odpowiedź na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika
jest niezadowalająca (nieopublikowane
obserwacje P.R.N. i A.T.H).
Zespół IPEX
Mutacje genu FOXP3 powodują wystąpienie sprzężonego z chromosomem X zespołu dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked – IPEX).84,85 Jest to jedyna dobrze poznana postać PNDM związana z autoimmunizacyjnym procesem i obecnością autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustki. Należy rozważyć mutacje genu FOXP3 u niemowląt płci męskiej chorych na cukrzycę, z niedoborem odporności i/lub zagrażającymi życiu zakażeniami. Terapia polega na stosowaniu leków immunosupresyjnych (sirolimusu lub glikokortykosteroidów). 86,87 Rozważyć należy również przeszczepienie komórek macierzystych szpiku kostnego ze zredukowaną intensywnością kondycjonowania. 88
Inne przyczyny NDM
W tabeli 1. wymieniono objawy kliniczne cukrzycy noworodków i niemowląt o innej przyczynie. Wyniki badań obrazowych trzustki są niewiarygodne u noworodków, dlatego w przypadku podejrzenia aplazji trzustki zaleca się przeprowadzenie badań oceniających zewnątrzwydzielniczą czynność trzustki (elastaza i tłuszcz w kale).89,90 Z wyjątkiem NDM z mutacją kanału KATP wszystkie inne postacie cukrzycy wymagają leczenia insuliną podawaną podskórnie. Pacjenci z aplazją/hipoplazją trzustki wymagają również suplementacji enzymów trzustkowych.
Rozpoznając cukrzycę <6. miesiąca życia, należy jak najszybciej przeprowadzić badania genetyczne
W około 80% przypadków cukrzycy rozpoznanej w pierwszych 6 miesiącach życia badania genetyczne pozwolą określić podtyp cukrzycy monogenowej. Jak już omówiono wcześniej, wyniki badań genetycznych wpływają na sposób leczenia oraz przewidywania dotyczące rozwoju objawów klinicznych, co sprawia, że konieczne jest przeprowadzenie badań genetycznych u wszystkich dzieci z rozpoznaną cukrzycą <6. miesiąca życia. Nie zaleca się już oczekiwać na samoistne ustąpienie objawów cukrzycy lub pojawienie się nowych, ponieważ wiele laboratoriów umożliwia szybkie przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku wszystkich typów NDM, jak również szybkie ustalenie podtypów cukrzycy, które wymagają zmiany rodzaju terapii.
Łagodna hiperglikemia rodzinna lub cukrzyca (MODY) dziedziczona autosomalnie dominująco
Genetyczne podtypy MODY różnią się między sobą
wiekiem pacjenta, w którym pojawiają się pierwsze
objawy, stopniem i przebiegiem hiperglikemii
oraz odpowiedzią na leczenie. Większość powoduje
izolowaną cukrzycę, dlatego można je pomylić z cukrzycą typu 1 lub 2 o rodzinnym występowaniu.
10,13,91 Mimo że klasyczne kryteria dla MODY
obejmują dodatni wywiad rodzinny w kierunku
cukrzycy, istnieją również doniesienia o sporadycznych
mutacjach powstałych de novo w różnych
istotnych genach.92
Za większość przypadków MODY odpowiadają
mutacje trzech genów (GCK, HNF1 i HNF4),
które dokładnie omówiono poniżej (tab. 2.). Niemniej
opisano mutacje 13 innych genów odpowiedzialnych
za rozwój cukrzycy insulinoniezależnej
dziedziczonej autosomalnie dominująco, które z uwagi na rzadkie występowanie nie wymagają
uwzględnienia w badaniach diagnostycznych, a mają znaczenie tylko w badaniach naukowych
lub w przypadku wystąpienia dodatkowych cech
fenotypowych (np. objawów niewydolności zewnątrzwydzielniczej
trzustki).93
Łagodna hiperglikemia na czczo spowodowana mutacjami genu glukokinazy (GCK-MODY, MODY-2)
Łagodna hiperglikemia (5,5–8 mmol/l, 100–145 mg/dl)
stwierdzona przypadkowo u dzieci lub młodzieży
bez innych objawów klinicznych zwiększa ryzyko
wystąpienia w przyszłości u tych chorych cukrzycy
typu 1 lub 2. W przypadku, gdy nie stwierdza się autoprzeciwciał
przeciwko komórkom ß trzustki, ryzyko
rozwoju cukrzycy typu 1 w przyszłości jest niewielkie,
94 a duży odsetek chorych ma heterozygotyczną
mutację w genie GCK.95,96 U dzieci w okresie okołopokwitaniowym, u których nie występuje otyłość ani
inny objaw insulinooporności, rozpoznanie cukrzycy
typu 2 powinno wbudzić wątpliwości (tzn. w takich
przypadkach należy rozważyć GCK-MODY – przyp.
kons.).
GCK-MODY jest najczęściej występującym
podtypem cukrzycy monogenowej u dzieci, a obraz
kliniczny u wszystkich chorych jest zadziwiająco
podobny. W przeciwieństwie do innych postaci
cukrzycy monogenowej regulacja wydzielania insuliny u pacjentów z GCK-MODY jest prawidłowa,
aczkolwiek nastawiona na nieznacznie większe
stężenie glukozy niż u zdrowych osób. W tej grupie
chorych od urodzenia występuje stabilna, łagodna
hiperglikemia.97 Odsetek hemoglobiny A1c (HbA1c)
jest nieznacznie zwiększony, choć zwykle nie przekracza
7,5%.98 Pomimo łagodnej hiperglikemii
na czczo zwykle stwierdza się nieznaczne zwiększenie
stężenia glukozy w doustnym teście tolerancji
glukozy (OGTT [<60 mg/dl lub 3,5 mmol/l]),99
chociaż nie należy tego uznawać za bezwzględne
kryterium, ponieważ wyniki OGTT charakteryzują
się dużą zmiennością. Hiperglikemia nie jest
jednak wystarczająca, aby wywołać objawy osmotyczne,
dlatego większość przypadków zwykle
rozpoznaje się przypadkowo przy okazji pomiaru
stężenia glukozy dokonywanego z innych przyczyn.
Bardzo często także chorzy rodzice pozostają niezdiagnozowani
lub błędnie rozpoznaje się u nich
cukrzycę typu 2 o wczesnym początku. Oznaczenie
stężenia glukozy na czczo u pozornie zdrowych
rodziców ma więc duże znaczenie, gdy rozważa się
rozpoznanie mutacji genu glukokinazy.
Hiperglikemia nie nasila się znacznie z czasem,
dlatego ten typ cukrzycy monogenowej rzadko
się wiąże z powikłaniami mikro- i makronaczyniowymi,
100,101 a pacjenci zwykle nie wymagają
leczenia.102 Mutacja GCK nie zabezpiecza przed
późniejszym rozwojem innych typów cukrzyc, na
przykład cukrzycy typu 2 o wielogenowym tle, która
występuje w tej grupie chorych z taką samą
częstością jak w populacji ogólnej.103 GCK-PNDM
może się pojawić w rodzinach z obciążonym wywiadem w kierunku GCK-MODY w przypadku
pokrewieństwa rodziców lub drugiej mutacji powstałej
de novo.
Tabela 2. Charakterystyka często występujących rodzajów cukrzycy typu MODY | ||||
---|---|---|---|---|
Gen | Locus | Cechy kliniczne | Leczenie | Pozycja piśmiennictwa |
HNF4A | 20q12-q13.1 | makrosomia i noworodkowa hipoglikemia, nerkowy zespół Fanconiego (charakterystyczna mutacja) | pochodne sulfonylomocznika | 187 |
GCK | 7p15-p13 | łagodna, bezobjawowa hiperglikemia | brak lub dieta | 188 |
HNF1A | 12q24.2 | glikozuria pochodzenia nerkowego | pochodne sulfonylomocznika | 189 |
HNF1B | 17q12 | wady rozwojowe nerek,wady układu moczowo-płciowego | insulina | 190 |
Cukrzyca o rodzinnym występowaniu spowodowana HNF1A-MODY (MODY3) i HNF4A (MODY1)
Cukrzycę monogenową należy brać pod uwagę w każdym przypadku, gdy rodzic pacjenta choruje
na cukrzycę, nawet jeśli rozpoznano cukrzycę
typu 1 lub 2. Najczęstszą postacią cukrzycy monogenowej
występującej rodzinnie jest HNF1A-MODY,
spowodowana heterozygotyczną mutacją HNF1A,
która występuje 10-krotnie częściej niż heterozygotyczna
mutacja HNF4A.104 Dlatego HNF1A-MODY
stanowi pierwsze rozpoznanie, które należy brać
pod uwagę w przypadku rodzinnie występującej
objawowej cukrzycy dziedziczonej autosomalnie
dominująco.
W HNF1A-MODY oraz HNF4A-MODY nietolerancja
glukozy zwykle jest zauważalna dopiero u młodzieży lub młodych dorosłych. Na wczesnych
etapach choroby stężenie glukozy na czczo może być
prawidłowe, chociaż u chorych występuje tendencja
do bardzo dużego zwiększenia stężenia glukozy
(>80 mg/dl lub 5 mmol/l) po posiłku lub po 2 godzinach w OGTT.99 U chorych na HNF1A-MODY
obserwuje się nieprawidłowe działanie inkretyny
oraz niewłaściwą odpowiedź glukagonu w OGTT.105 W miarę upływu czasu u chorych rozwija się hiperglikemia
na czczo oraz objawy osmotyczne (poliuria i polidypsja), chociaż rzadko dochodzi do kwasicy
ketonowej, ponieważ szczątkowe wydzielanie
insuliny może się utrzymywać u nich przez wiele
lat. Odległe powikłania cukrzycy występują często, a ich rozwój zależy od stopnia kontroli metabolicznej.
106 Częstość występowania powikłań mikronaczyniowych
(retinopatia, nefropatia,
neuropatia) jest podobna jak u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Mutacje HNF1A związane są ze zwiększoną
częstością występowania choroby sercowo-naczyniowej.
107
Mutacje HNF1A charakteryzują się dużą penetracją,
dlatego cukrzyca rozwija się u 63% nosicieli
mutacji przed 25. rokiem życia, u 79% przed 35., a u 96% przed 55. rokiem życia.6 Wiek pojawienia
się objawów cukrzycy częściowo zależy od lokalizacji
mutacji w obrębie genu.108,109 Pacjenci z mutacją
obejmującą końcowe egzony8-10 zachorują na cukrzycę
średnio 8 lat później niż chorzy z mutacją w egzonach 1–6. Z drugiej strony cukrzyca ciążowa
(w przypadku mutacji dziedziczonej od strony
matki) przesuwa czas wystąpienia cukrzycy
na około 12. rok życia.99 W populacji dziecięcej
cukrzyca u nosicieli mutacji genu HNF4A występuje w podobnym wieku jak u nosicieli mutacji
genu HNF1A.16
Między pacjentami z mutacją genu HNF1A a HNF4A występują różnice pozwalające ustalić,
która mutacja jest bardziej prawdopodobna w danej
rodzinie.
• Pacjenci z mutacją HNF1A zwykle charakteryzują
się niskim progiem nerkowej reabsorpcji
glukozy spowodowanym nieprawidłowym
transportem cewkowym glukozy i może u nich
występować poposiłkowa glikozuria, jeszcze zanim
się pojawi znaczna hiperglikemia.110
• Ponadto nosiciele mutacji R76W w genie HNF4A
prezentują nietypową postać zespołu Fanconiego z hiperkalcurią oraz nefrokalcynozą.111
• U około 50% nosicieli mutacji genu HNF4A
stwierdza się cechy makrosomii przy urodzeniu, a u 15% hipoglikemię noworodkową z hiperinsulinizmem
odpowiadającą na leczenie
diazoksydem.112 W tych przypadkach
hiperinsulinizm
zwykle ustępuje w okresie
niemowlęcym, a od okresu dojrzewania rozwija
się cukrzyca.113,114 Ostatnio opisano również hiperinsulinową
hipoglikemię u nosicieli mutacji
HNF1A,115 choć jest to bardzo rzadkie zjawisko.
Chorych z HNF1A- lub HNF4A-MODY można
początkowo leczyć dietą, jednak po spożyciu
pokarmów o dużej zawartości węglowodanów występuje u nich znaczna poposiłkowa hiperglikemia.
99 Większość chorych wymaga więc leczenia
farmakologicznego, ponieważ wykazują stopniowe
pogarszanie się kontroli glikemii. U chorych z tym typem cukrzycy występuje szczególna
wrażliwość na pochodne sulfonylomocznika,116
które pozwalają na lepszą kontrolę glikemii
niż w przypadku leczenia insuliną, szczególnie u dzieci i młodych dorosłych.117 Dawka pochodnej
sulfonylomocznika początkowo powinna być mała
(1/4 typowej początkowej dawki dla dorosłych), aby
uniknąć hipoglikemii. O ile nie występuje hipoglikemia,
chorych można latami leczyć pochodną
sulfonylomocznika w małej dawce podtrzymującej
(np. 20–40 mg/24 h gliklazydu).118,119 Jeśli występuje
hipoglikemia pomimo modyfikacji dawki
pochodnej sulfonylomocznika podawanej 1 lub 2 razy na dobę, można rozważyć stosowanie preparatu o powolnym uwalnianiu lub podawanie w czasie posiłku szybko działającego preparatu,
takiego jak netenglinid.120,121 W ostatnio przeprowadzonym
badaniu z randomizacją porównującym
skuteczność leczenia za pomocą analogów
receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) i pochodnych sulfonylomocznika
wykazano mniejsze
stężenie glukozy na czczo u chorych otrzymujących
GLP-1.122
Zespoły genetyczne związane z cukrzycą
W przypadku gdy cukrzyca u dziecka związana jest z występowaniem objawów pozatrzustkowych ze strony wielu układów, należy rozważyć możliwość występowania zespołu monogenowego.123 W przebiegu tych zespołów może występować NDM (tab. 1.) lub objawy mogą wystąpić w późniejszych okresach życia (p. niżej). W ocenie cech klinicznych oraz w uzyskaniu informacji, czy odpowiedzialny za zaburzenie gen został zidentyfikowany, oraz czy możliwe jest przeprowadzenie badań genetycznych, pomocna może być strona internetowa OMIM (Online Mendelian inheritance in Man, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim lub www. omim.org). W ramach badań naukowych można przeprowadzić badania genetyczne w kierunku niektórych z tych zaburzeń (kontakt przez link na stronie internetowej www.euro-wabb.org).124 Najczęściej występujące zespoły genetyczne zwykle objawiające się po okresie niemowlęcym omówiono bardziej szczegółowo poniżej.
Moczówka prosta, cukrzyca, zanik nerwu wzrokowego, głuchota
Podstawą rozpoznania zespołu Wolframa (diabetes
insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness
– DIDMOAD), dziedziczonego autosomalnie
recesywnie, jest współistnienie cukrzycy i postępującego
zaniku nerwu wzrokowego przed ukończeniem
16. roku życia.125 Pierwszy objaw zespołu
stanowi nieautoimmunizacyjna cukrzyca z niedoboru
insuliny występująca średnio w 6. roku życia,
aczkolwiek może się rozwinąć w innych okresach
życia, poczynając od okresu niemowlęcego.126,127
Chorzy wymagają leczenia insuliną od momentu
rozpoznania. Do pozostałych charakterystycznych
objawów należą: obustronna głuchota czuciowo-odbiorcza,
moczówka prosta, poszerzenie układu
kielichowo-miedniczkowego oraz inne różnorodne
objawy neurologiczne pojawiające się później według
różnej kolejności, nawet w tej samej rodzinie. U wielu pacjentów z zespołem Wolframa początkowo
rozpoznaje się cukrzycę typu 1, a pojawiającą
się około 4 lat po rozpoznaniu utratę wzroku
można błędnie uznać za następstwo retinopatii
cukrzycowej.128,129 Pacjenci z zespołem Wolframa
umierają w wieku średnio 30 lat, zwykle z powodu
powikłań neurodegeneracyjnych.
Co najmniej u 90% chorych występują mutacje w obrębie genu WFS1.130,131 Ostatnio opisano
inny wariant zespołu Wolframa współistniejący z mutacjami genu CISD2.132 U chorych z tą rzadką
postacią zespołu nie rozwija się moczówka prosta,
natomiast występuje u nich skaza krwotoczna
oraz choroba wrzodowa.
Torbiele nerek i cukrzyca (HNF1B-MODY lub MODY5)
Chociaż początkowo zespół ten klasyfikowano jako rzadki typ cukrzycy występującej rodzinnie, obecnie wiadomo, że u chorych z heterozygotyczną mutacją genu HNF1B izolowana cukrzyca występuje rzadko.133 Z kolei niemal u wszystkich chorych z mutacją lub delecją genu HNF1B8 występują zaburzenia rozwojowe nerek, zwłaszcza torbiele i dysplazja nerek, stanowiąc główny objaw choroby u dzieci, nawet w przypadku nieobecności cukrzycy.134 Mogą również wystąpić zaburzenia rozwojowe narządów płciowych (zwłaszcza macicy), hiperurykemia, dna moczanowa oraz nieprawidłowa wartość wskaźników czynności wątroby.133 Cukrzyca występuje później, zwykle u młodzieży i młodych dorosłych,135,136 chociaż istnieją również pojedyncze doniesienia o TNDM.35,137 Oprócz niedoboru insuliny spowodowanego hipoplazją trzustki138 chorzy wykazują również różnego stopnia insulinooporność wątroby,139 co może tłumaczyć brak wrażliwości na pochodne sulfonylomocznika i konieczność leczenia insuliną.6 Co więcej, chorzy z mutacją mają gorszą funkcję wydzielniczą trzustki, zarówno w obrębie komórek przewodowych, jak i zrazikowych trzustki, ze zmniejszoną aktywnością elastazy w kale.140 Współistnienie choroby nerek i cukrzycy u chorych występuje bardzo zmiennie, nawet w rodzinach z tą samą mutacją genu HNF1B, stąd rozpoznanie MODY5 należy brać pod uwagę nie tylko u pacjentów poradni diabetologicznych, ale również z innych (nefrologicznych, urologicznych, ginekologicznych itp.). U pacjentów ze stwierdzonymi torbielami nerek wskazane jest przeprowadzenie badań obrazowych trzustki, ponieważ brak trzonu i/lub ogona trzustki jest mocnym wskaźnikiem HNF1B-MODY.141 Zaleca się również oznaczenie aktywności elastazy w kale, ponieważ zawsze jest ona nieprawidłowa u chorych z HNF1B-MODY.140 Co ważne, występowanie chorób nerek lub cukrzycy w rodzinie nie jest wskazaniem do szybkiego przeprowadzenia badań genetycznych, ponieważ dość częste są spontaniczne mutacje i delecje tego genu (1/3 do 2/3 przypadków).8,134
Cukrzyca mitochondrialna
Cukrzyca spowodowana przez mutacje i delecje
DNA mitochondrialnego rzadko występuje w populacji
dzieci, a większość przypadków dotyczy
młodych dorosłych oraz dorosłych w średnim wieku.
Najczęstsza postać takiej cukrzycy spowodowana
jest przez mutację m.3243A>G w mitochondrialnym
DNA. Początek cukrzycy zwykle jest
podstępny, jednak u około 20% chorych pierwszym
objawem choroby jest stan ostry, w tym cukrzycowa
kwasica ketonowa.142 Mimo że cukrzyca mitochondrialna
ujawnia się na ogół u dorosłych, udokumentowano
jej występowanie również u młodzieży, u której stwierdzano także duży stopień
heteroplazmii (obecność prawidłowego lub zmutowanego
genu w różnych organellach tej samej komórki
– przyp. tłum.).143,144 Rozpoznanie cukrzycy
mitochondrialnej należy brać pod uwagę u chorych
na cukrzycę i głuchotę czuciowo-odbiorczą dziedziczoną
ze strony matki. Co ciekawe, ta sama mutacja
m.3243A>G występuje w ciężej przebiegającym
zespole MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic
acidosis, stroke – miopatia, encefalopatia, kwasica
mleczanowa i udar).145
Chorzy na cukrzycę mitochondrialną mogą
początkowo odpowiadać na leczenie dietą lub doustnymi
lekami hipoglikemizującymi, ale często w miarę upływu miesięcy lub lat od rozpoznania
wymagają leczenia insuliną. Należy unikać stosowania
metforminy z uwagi na jej wpływ na funkcjonowanie
mitochondrium i możliwość spowodowania
kwasicy mleczanowej.146
U nosicieli mutacji częstość występowania cukrzycy
zależy od wieku chorego i jest szacowana
na >85% u chorych 70-letnich.142 Chorzy mężczyźni
nie przekazują choroby swojemu potomstwu, w przeciwieństwie do kobiet, które przekazują
mutacje całemu potomstwu, jednak nie u wszystkich z nich rozwinie się cukrzyca.6 Oprócz mutacji
m.3243A>G cukrzyca o wczesnym początku
(rozpoznawana nawet w okresie niemowlęcym)
może występować w innych rzadziej spotykanych
zaburzeniach mitochondrialnych, takich jak zespół
Kearnsa i Sayre’a147 oraz zespół Pearsona.148
Cukrzyce wtórne w przebiegu monogenowych chorób zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki
Heterozygotyczne mutacje w CEL, genie odpowiedzialnym za kodowanie lipazy trzustkowej, prowadzą do dziedziczonej autosomalnie dominująco niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki i cukrzycy.93 Początek zaburzeń zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki ma miejsce już w dzieciństwie, 10–30 lat przed wystąpieniem cukrzycy, i można je wykryć, stwierdzając zmniejszoną aktywność elastazy w kale i/lub tłuszczakowatość trzustki.149,150 Cukrzyca może się również ujawnić na różnym etapie w przebiegu innych, dziedziczonych autosomalnie dominująco chorób monogenowych dotyczących głównie zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki, do których należą: mukowiscydoza (CFTR),151 dziedziczne zapalenie trzustki (PRSS1 i SPINK1)152 oraz agenezja/hipoplazja trzustki (GATA6).90
Monogenowe zespoły insulinooporności
Głównymi cechami wszystkich zespołów insulinooporności są: rogowacenie ciemne o umiarkowanym lub dużym nasileniu, związane ze znacznie zwiększonym stężeniem insuliny lub – u chorego, u którego rozpoznano już cukrzycę – zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę, zwykle bez otyłości w stopniu uzasadniającym ten stan. W zależności od patogenezy choroby wyróżniono trzy rodzaje insulinooporności: pierwotny defekt szlaku przekaźnikowego insuliny, insulinooporność wtórna do zaburzeń tkanki tłuszczowej oraz insulinooporność w przebiegu złożonych zespołów.153 Charakterystyka kliniczna i biochemiczna chorych z ciężką postacią insulinooporności może być wykorzystana przy wyborze testów genetycznych, podobnie jak w przypadku cukrzyc monogenowych zależnych od zaburzeń komórek ß (tab. 3.). Cukrzyca związana z ciężkimi monogenowymi zespołami insulinooporności występuje zdecydowanie rzadziej niż monogenowe defekty komórek ß, szczególnie przed okresem dojrzewania. W naturalnym przebiegu tych chorób hiperglikemia pojawia się jako późny objaw.154 Najczęstszym objawem w okresie dojrzewania jest hiperandrogenizm jajnikowy, dlatego płeć wpływa na trafność rozpoznania (tzn. choroba częściej jest trafnie rozpoznawana u dziewcząt – przyp. red.). Najważniejsze zespoły chorobowe opisano poniżej.
Tabela 3. Charakterystyka zespołów ciężkiej insulinoopornościa | |||||
---|---|---|---|---|---|
Zespół | Gen (dziedziczenie) | Stężenie leptyny | Stężenie adiponektyny | Inne objawy kliniczne | |
pierwotny defekt szlaku sygnałowego insuliny | insulinoporność receptorowa | INSR (AR lub AD) | zmniejszone | prawidłowe lub zwiększone | bez zaburzeń lipidowych
bez stłuszczenia wątroby |
insulinooporoność poreceptorowa | AKT2, TBC1D4 (AD) | ||||
nieprawidłowości tkanki tłuszczowej | otyłość monogenowa | MC4R (AD)
LEP, LEPR, POMC (AR) inne |
zwiększone (zmniejszone w LEP) | wysoki wzrost (MC4R)
hipogonadyzm (LEP) niedoczynność nadnerczy (POMC) |
|
wrodzona uogólniona lipodystrofia | AGPAT2, BSCL2 (AR)
inne |
zmniejszone | zmniejszone | ciężkie zaburzenia lipidowe (duże stężenie trójglicerydów, małe cholesterolu frakcji HDL)
stłuszczenie wątroby |
|
częściowa lipodystrofia | LMNA, PPARG, PIK3R1 (AD)
inne |
zmienna | miopatia i kardiomiopatia (LMNA)
akromegalia rzekoma (PPARG) zespół SHORT z częściową lipodystrofią, insulinoopornością oraz cukrzycą (PIK3R1) |
||
zespoły złożone | zespół Alströma | ALMS1 (AR) | |||
zespół Bardeta i Biedla | BBS1 – BBS18 (głównie AR) | ||||
zaburzenia dotyczące naprawy DNA | WRN (AR)
BLM (AR) |
||||
karłowatość pierwotna | PCNT (AR) | ||||
a zmodyfikowano na podstawie 154. pozycji piśmiennictwa
AD – dziedziczenie autosomalne dominujące, AR – dziedziczenie autosomalne recesywne, HDL – lipoproteiny o dużej gęstości, SHORT – zespół charakteryzujący sięniskim wzrostem, nadmierną ruchomością stawów, głębokim osadzeniem oczu, anomalią Riegera oraz opóźnionym wyrzynaniem zębów |
Pierwotny defekt szlaku przekaźnikowego spowodowany mutacją receptora dla insuliny
Mutacje genu receptora insulinowego (INSR)
powodują różne, rzadkie zespoły insulinooporoności.
155 Stężenie leptyny jest zmniejszone, przy
prawidłowym lub zwiększonym stężeniu adiponektyny,
ponieważ insulina zazwyczaj hamuje
wydzielanie adiponektyny. Najczęstsza postać to
zespół insulinooporoności typu A, rozpoznawany
zwykle u nastolatek bez otyłości z nasilonym rogowaceniem
ciemnym skóry oraz cechami nadmiaru
androgenów (zespół policystycznych jajników).
Jest dziedziczony autosomalnie dominująco lub
autosomalnie recesywnie. Mutacje w obu allelach
INSR są również przyczyną ciężej przebiegającego
zespołu Donohue (wcześniej znanego jako leprechaunizm)
oraz zespołu Rabsona i Mendenhalla.
Objawiają się one zaburzeniami rozwoju fizycznego
(upośledzenie linearnego wzrastania i przyrostu
masy ciała) związanymi z przerostem tkanek
miękkich. Poposiłkowa hiperglikemia może być
bardzo nasilona i na ogół towarzyszy jej hipoglikemia
na czczo.
Kontrola metaboliczna u chorych z mutacją
INSR jest niezadowalająca, a odległe następstwa
cukrzycy są częste. Początkowo można stosować
leki zwiększające wrażliwość na insulinę, jednak
większość pacjentów wymaga stosowania
bardzo dużych dawek insuliny przy ograniczonej
skuteczności.155 Alternatywną metodą leczenia
małych dzieci jest stosowanie rekombinowanego
insulinopodobnego czynnika wzrostowego I (insulin-like
growth factor I – IGF-I), który zmniejsza
glikemię na czczo oraz poposiłkową, chociaż jego
długotrwały wpływ na ogólne przeżycie chorych
pozostaje niewyjaśniony.156
Monogenowe lipodystrofie
Lipodystrofia charakteryzuje się wybiórczym zanikiem
podskórnej tkanki tłuszczowej, powodującej
zmniejszenie stężenia adipokin oraz rozwój insulinooporności.
157 Około 80% wszystkich przypadków
wrodzonej uogólnionej lipodystrofii (zespół Berardinellego i Seipa) spowodowana jest mutacjami w zakresie AGPAT2 lub BSCL.158 To recesywnie
dziedziczone zaburzenie charakteryzuje się prawie
całkowitym brakiem podskórnej oraz trzewnej
tkanki tłuszczowej z poszerzeniem obwodu brzucha z uwagi na stłuszczenie wątroby, które następnie
może ewoluować w kierunku zwłóknienia
wątroby. Cukrzyca zwykle ujawnia się we wczesnym
okresie młodzieńczym. W przeciwieństwie
do lipodystrofii uogólnionej rodzinna częściowa
lipodystrofia zwykle rozpoznawana u pacjentów
po okresie dojrzewania, charakteryzuje się utratą
podskórnej tkanki tłuszczowej z okolic kończyn i dolnej części tułowia oraz gromadzeniem podskórnej
tkanki tłuszczowej w okolicy twarzy oraz
szyi. Objętość trzewnej tkanki tłuszczowej jest
znacznie zwiększona. Poza hiperinsulinizmem
dodatkowo u pacjentów można stwierdzić hipertriglicerydemię,
zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) oraz nadmiar androgenów, a niekiedy również rzekomo akromegaliczny
wzrost tkanek miękkich. Cukrzyca ujawnia
się zwykle w późnym okresie młodzieńczym lub
wczesnej dorosłości. Mutacje heterozygotyczne
LMNA lub PPARG odpowiedzialne są za około
50% przypadków lipodystrofii.157 Do niedawno
stwierdzonych przyczyn lipodystrofii i wieloukładowych
zaburzeń należą: (a) podskórna lipodystrofia i cukrzyca, głuchota, hipoplazja żuchwy oraz
hipogonadyzm u chłopców, z mutacją w POLD1,
genie dla uniwersalnej polimerazy DNA159 oraz
(b) zespół charakteryzujący się niskim wzrostem,
nadmierną ruchomością stawów, głębokim osadzeniem
oczu, anomalią Riegera oraz opóźnionym
wyrzynaniem zębów (short stature, hypermobility
of joints, occular depression, Rieger’s anomaly, teething
delay – SHORT) z częściową lipodystrofią, w którym insulinooporność oraz cukrzyca spowodowane
są mutacją tzw. gorących miejsc (hot-spot)
genu PIK3R1 kodującego białko p85, odgrywające
główną rolę w szlakach sygnałowych insuliny.160
Kluczową rolę w leczeniu lipodystrofii odgrywają
zalecenia żywieniowe uwzględniające dietę o małej zawartości tłuszczu, niekiedy hipokaloryczną,
która w istotny sposób może wpłynąć
na zaburzenia metaboliczne. W częściowej lipodystrofii
początkowo skuteczne są leki zwiększające
wrażliwość na insulinę, takie jak metformina i glitazony,161 jednak z czasem glitazony mogą
prowadzić do dalszego nieprawidłowego gromadzenia
się tkanki tłuszczowej w obrębie twarzy i szyi.154 Pacjenci z ciężką wrodzoną postacią lipodystrofii
bardzo dobrze odpowiadają na leczenie
rekombinowanymi leptynami.162 W częściowej lipodystrofii
zastosowanie leptyn w ograniczonym
stopniu zmniejsza hipertriglicerydemię, ale nie
hiperglikemię.163
Insulinooporność i cukrzyca związana z zaburzeniem rzęsek
Zespół Altsröma (ALMS) jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem, w którym objawy kliniczne przypominają objawy spotykane w zespole Bardeta i Biedla (Bardet-Biedl syndrome – BBS [p. niżej]). Należą do nich: postępujące pogorszenie wzroku związane z dystrofią czopkowo-pręcikową, głuchotą czuciowo-ruchową, otyłością oraz cukrzycą. ALMS różni się od BBS niewystępowaniem polidaktylii i hipogonadyzmu oraz upośledzenia czynności poznawczych.164 U ponad 60% wszystkich pacjentów z ALMS pojawia się kardiomiopatia. Zespół spowodowany jest mutacjami w obrębie genu ALMS1 o nieznanej funkcji. 165 U pacjentów z ALMS zwykle występuje wiele objawów zespołu metabolicznego w postaci rogowacenia ciemnego, hiperlipidemii, hiperurykemii, nadciśnienia tętniczego oraz powoli postępującej insulinoopornej cukrzycy.166 Zmiana stylu życia może początkowo złagodzić zaburzenia metaboliczne.167
Zespół BBS jest zespołem wad wrodzonych charakteryzującym się niepełnosprawnością intelektualną, postępującym zaburzeniem widzenia spowodowanym dystrofią czopkowo-pręcikową, polidaktylią, otyłością, cukrzycą, dysplazją nerek, włóknieniem wątroby oraz hipogonadyzmem. Otyłość występuje prawie u wszystkich pacjentów, podczas gdy cukrzyca dotyczy mniej niż połowy chorych.168 Podobne cechy występują również w zespole Lawrence’a i Moona, jednak występuje w nim porażenie poprzeczne (paraplegia), nie stwierdza się natomiast polidaktylii, otyłości i cukrzycy, w odróżnieniu od BBS. Nie powinno się zatem używać nazw, takich jak zespół Lawrence’a, Moona, Bardeta i Biedla czy Lawrence’a, Moona i Biedla. W BBS opisano zaburzenia genetyczne w 18 różnych loci, określanych od BBS1 do BBS18.169,170 Większość przypadków BBS jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny,171 chociaż opisano również dziedziczenie trialleliczne. 172 Informacje o diagnostycznych laboratoriach genetycznych oraz szczegółowe zalecenia dotyczące postępowanie u chorych z ALMS i BBS dostępne są na stronie www.euro-wabb.org.
Podsumowanie
Postępy genetyki molekularnej doprowadziły do zidentyfikowana genów związanych z większością scharakteryzowanych klinicznie podtypów cukrzycy. Obecnie w diagnostyce stosuje się metody genetyki molekularnej, które mogą pomóc w określeniu rozpoznania i leczenia u dzieci chorych na cukrzycę. Z uwagi na duży koszt tych badań powinno się je wykonywać u chorych, u których przebieg kliniczny wskazuje na duże prawdopodobieństwo mutacji.
Konflikt interesów: Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów.
Piśmiennictwo:
1. Fajans S.S., Bell G.I.: MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care, 2011; 34: 1878–18842. Tattersall R.: Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet. Med., 1998; 15: 11–14
3. Tattersall R.B., Fajans S.S.: A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturityonset type diabetes of young people. Diabetes, 1975; 24: 44–53
4. Tattersall R.B.: Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q. J. Med., 1974; 43: 339–357
5. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S.: Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturityonset diabetes of the young. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 971–980
6. Murphy R., Ellard S., Hattersley A.T.: Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 2008; 4: 200–213
7. Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F., et al.: Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1838–1849
8. Bellanné-Chantelot C., Clauin S., Chauveau D., et al.: Large genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-onset diabetes of the young type 5. Diabetes, 2005; 54: 3126–3132
9. Stoy J., Edghill E.L., Flanagan S.E., et al.: Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2007; 104: 15 040–15 044
10. Moller A.M., Dalgaard L.T., Pociot F., Nerup J., Hansen T., Pedersen O.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Caucasian families originally classified as having type I diabetes. Diabetologia, 1998; 41: 1528–1531
11. Lambert A.P., Ellard S., Allen L.I., et al.: Identifying hepatic nuclear factor 1alpha mutations in children and young adults with a clinical diagnosis of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003; 26: 333–337
12. Rubio-Cabezas O., Edghill E.L., Argente J., Hattersley A.T.: Testing for monogenic diabetes among children and adolescents with antibodynegative clinically defined Type 1 diabetes. Diabet. Med., 2009; 26: 1070–1074
13. Awa W.L., Schober E., Wiegand S., et al.: Reclassification of diabetes type in pediatric patients initially classified as type 2 diabetes mellitus: 15 years follow up using routine data from the German/Austrian DPV database. Diabetes Res. Clin. Pract., 2011; 94: 463–467
14. Fendler W., Borowiec M., Baranowska-Jazwiecka A., et al.: Prevalence of monogenic diabetes amongst Polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia, 2012; 55: 2631–2635
15. Irgens H.U., Molnes J., Johansson B.B., et al.: Prevalence of monogenic diabetes in the populationbased Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia, 2013; 56: 1512–1519
16. Pihoker C., Gilliam L.K., Ellard S., et al.: Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013; 98: 4055–4062
17. Bonnefond A., Philippe J., Durand E., et al.: Highly sensitive diagnosis of 43 monogenic forms of diabetes or obesity through one-step PCR-based enrichment in combination with next-generation sequencing. Diabetes Care, 2014; 37: 460–467
18. Ellard S., Lango Allen H., De Franco E., et al.: Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia, 2013; 56: 1958–1963
19. Gao R., Liu Y., Gjesing A.P., et al.: Evaluation of a target region capture sequencing platform using monogenic diabetes as a study-model. BMC Genet., 2014; 15: 13
20. Johansson S., Irgens H., Chudasama K.K., et al.: Exome sequencing and genetic testing for MODY. PLoS One, 2012; 7: e38 050
21. Greeley S.A., John P.M., Winn A.N., et al.: The costeffectiveness of personalized genetic medicine: the case of genetic testing in neonatal diabetes. Diabetes Care, 2011; 34: 622–627
22. Naylor R.N., John P.M., Winn A.N., et al.: Costeffectiveness of MODY genetic testing: translating genomic advances into practical health applications. Diabetes Care, 2014; 37: 202–209
23. Iafusco D., Stazi M.A., Cotichini R., et al.: Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia, 2002; 45: 798–804
24. Rubio-Cabezas O.: Diagnosing monogenic diabetes: common misinterpretations of genetic findings. Pediatr. Diabetes, 2009; 10: 497–499
25. Ellard S., Bellanne-Chantelot C., Hattersley A.T.: European Molecular Genetics Quality Network Mg. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia, 2008; 51: 546–553
26. American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2014; 37 (Suppl. 1): S81–S90
27. Edghill E.L., Dix R.J., Flanagan S.E., et al.: HLA genotyping supports a nonautoimmune etiology in patients diagnosed with diabetes under the age of 6 months. Diabetes, 2006; 55: 1895–1898
28. Rubio-Cabezas O., Minton J.A., Caswell R., et al.: Clinical heterogeneity in patients with FOXP3 mutations presenting with permanent neonatal diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: 111–116
29. Rubio-Cabezas O., Flanagan S.E., Damhuis A., Hattersley A.T., Ellard S.: KATP channel mutations in infants with permanent diabetes diagnosed after 6 months of life. Pediatr. Diabetes, 2012; 13: 322–325
30. Mohamadi A., Clark L.M., Lipkin P.H., Mahone E.M., Wodka E.L., Plotnick L.P.: Medical and developmental impact of transition from subcutaneous insulin to oral glyburide in a 15-yr-old boy with neonatal diabetes mellitus and intermediateDENDsyndrome: extending the age of KCNJ11 mutation testing in neonatal DM. Pediatr. Diabetes, 2010; 11: 203–207
31. Gicquel C., Le Bouc Y.: Hormonal regulation of fet al growth. Horm. Res., 2006; 65 (Suppl. 3): 28–33
32. Temple I.K., Gardner R.J., Mackay D.J., Barber J.C., Robinson D.O., Shield J.P.: Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes, 2000; 49: 1359–1366
33. Gardner R.J., Mackay D.J., Mungall A.J., et al.: An imprinted locus associated with transient neonatal diabetes mellitus. Hum. Mol. Genet., 2000; 9: 589–596
34. Flanagan S.E., Patch A.M., Mackay D.J., et al.: Mutations in ATP-sensitive K+ channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood. Diabetes, 2007; 56: 1930–1937
35. Yorifuji T., Kurokawa K., Mamada M., et al.: Neonatal diabetes mellitus and neonatal polycystic, dysplastic kidneys: phenotypically discordant recurrence of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene due to germline mosaicism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2905–2908
36. Garin I., Edghill E.L., Akerman I., et al.: Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2010; 107: 3105–3110
37. Rubio-Cabezas O., Ellard S.: Diabetes mellitus in neonates and infants: genetic heterogeneity, clinical approach to diagnosis, and therapeutic options. Horm. Res. Paediatr., 2013; 80: 137–146
38. Russo L., Iafusco D., Brescianini S., et al.: Permanent diabetes during the first year of life: multiple gene screening in 54 patients. Diabetologia, 2011; 54: 1693–1701
39. Mackay D., Bens S., Perez de Nanclares G., Siebert R., Temple I.K.: Clinical utility gene card for: transient neonatal diabetes mellitus, 6q24-related. Eur. J. Hum. Genet., 2014; Feb 26. doi: 10.1038/ejhg.2014.27
40. Ma D., Shield J.P., Dean W., et al.: Impaired glucose homeostasis in transgenic mice expressing the human transient neonatal diabetes mellitus locus, TNDM. J. Clin. Invest., 2004; 114: 339–348
41. Temple I.K., Shield J.P.: Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting. J. Med. Genet., 2002; 39: 872–875
42. Mackay D.J., Boonen S.E., Clayton-Smith J., et al.: A maternal hypomethylation syndrome presenting as transient neonatal diabetes mellitus. Hum. Genet., 2006; 120: 262–269
43. Mackay D.J., Callaway J.L., Marks S.M., et al.: Hypomethylation of multiple imprinted loci in individuals with transient neonatal diabetes is associated with mutations in ZFP57. Nat. Genet., 2008; 40: 949–951
44. Docherty L.E., Kabwama S., Lehmann A., et al.: Clinical presentation of 6q24 transient neonatal diabetes mellitus (6q24 TNDM) and genotype-phenotype correlation in an international cohort of patients. Diabetologia, 2013; 56: 758–762
45. Shield J.P., Temple I.K., Sabin M., et al.: An assessment of pancreatic endocrine function and insulin sensitivity in patients with transient neonatal diabetes in remission. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed., 2004; 89: F341–F343
46. McTaggart J.S., Clark R.H., Ashcroft F.M.: The role of the KATP channel in glucose homeostasis in health and disease: more than meets the islet. J. Physiol., 2010; 588 (Pt 17): 3201–3209
47. Ashcroft F.M.: ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion. J. Clin. Invest., 2005; 115: 2047–2058
48. Babenko A.P., Polak M., Cavé H., et al.: Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 456–466
49. Ellard S., Flanagan S.E., Girard C.A., et al.: Permanent neonatal diabetes caused by dominant, recessive, or compound heterozygous SUR1 mutations with opposite functional effects. Am. J. Hum. Genet., 2007; 81: 375–382
50. Flanagan S.E., Edghill E.L., Gloyn A.L., Ellard S., Hattersley A.T.: Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the first 6 months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia, 2006; 49: 1190–1197
51. Vaxillaire M., Populaire C., Busiah K., et al.: Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal diabetes in a large cohort of French patients. Diabetes, 2004; 53: 2719–2722
52. Proks P., Arnold A.L., Bruining J., et al.: A heterozygous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. Hum. Mol. Genet., 2006; 15: 1793–1800
53. Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch A.M., et al.: Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes, 2008; 57: 1034–1042
54. Hattersley A.T., Ashcroft F.M.: Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes, 2005; 54: 2503–2513
55. Gloyn A.L., Diatloff-Zito C., Edghill E.L., et al.: KCNJ11 activating mutations are associated with developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes syndrome and other neurological features. Eur. J. Hum. Genet., 2006; 14: 824–830
56. Clark R.H., McTaggart J.S., Webster R., et al.: Muscle dysfunction caused by a KATP channel mutation in neonatal diabetes is neuronal in origin. Science, 2010; 329: 458–461
57. Busiah K., Drunat S., Vaivre-Douret L., et al.: Neuropsychological dysfunction and developmental defects associated with genetic changes in infants with neonatal diabetes mellitus: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol., 2013; 1: 199–207
58. Pearson E.R., Flechtner I., Njolstad P.R., et al.: Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 467–477
59. Rafiq M., Flanagan S.E., Patch A.M., et al.: Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care, 2008; 31: 204–209
60. Sagen J.V., Raeder H., Hathout E., et al.: Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes, 2004; 53: 2713–2718
61. Greeley S.A., Tucker S.E., Naylor R.N., Bell G.I., Philipson L.H.: Neonatal diabetes mellitus: a model for personalized medicine. Trends Endocrinol. Metab., 2010; 21: 464–472
62. Klupa T., Skupien J., Mirkiewicz-Sieradzka B., et al.: Efficacy and safety of sulfonylurea use in permanent neonatal diabetes due to KCNJ11 gene mutations: 34-monthmedian follow-up. Diabetes Technol. Ther., 2010; 12: 387–391
63. Codner E., Flanagan S., Ellard S., García H., Hattersley A.T.: High-dose glibenclamide can replace insulin therapy despite transitory diarrhea in earlyonset diabetes caused by a novel R201L Kir6.2 mutation. Diabetes Care, 2005; 28: 758–759
64. Kumaraguru J., Flanagan S.E., Greeley S.A., et al.: Tooth discoloration in patients with neonatal diabetes after transfer onto glibenclamide: a previously unreported side effect. Diabetes Care, 2009; 32: 1428–1430
65. Mlynarski W., Tarasov A.I., Gach A., et al.: Sulfonylurea improves CNS function in a case of intermediate DEND syndrome caused by a mutation in KCNJ11. Nat. Clin. Pract. Neurol., 2007; 3: 640–645
66. Fendler W., Pietrzak I., Brereton M.F., et al.: Switching to sulphonylureas in children with iDEND syndrome caused by KCNJ11 mutations results in improved cerebellar perfusion. Diabetes Care, 2013; 36: 2311–2316
67. Battaglia D., Lin Y.W., Brogna C., et al.: Glyburide ameliorates motor coordination and glucose homeostasis in a child with diabetes associated with the KCNJ11/S225T, del226-232 mutation. Pediatr. Diabetes, 2012; 13: 656–660
68. Gurgel L.C., Crispim F., Noffs M.H., Belzunces E., Rahal M.A., Moises R.S.: Sulfonylrea treatment in permanent neonatal diabetes due to G53D mutation in the KCNJ11 gene: improvement in glycemic control and neurological function. Diabetes Care, 2007; 30: e108
69. Koster J.C., Cadario F., Peruzzi C., Colombo C., Nichols C.G., Barbetti F.: The G53D mutation in Kir6.2 (KCNJ11) is associated with neonatal diabetes and motor dysfunction in adulthood that is improved with sulfonylurea therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 1054–1061
70. Slingerland A.S., Nuboer R., Hadders-Algra M., Hattersley A.T., Bruining G.J.: Improved motor development and good long-term glycaemic control with sulfonylurea treatment in a patient with the syndrome of intermediate developmental delay, earlyonset generalised epilepsy and neonatal diabetes associated with the V59M mutation in the KCNJ11 gene. Diabetologia, 2006; 49: 2559–2563
71. Edghill E.L., Gloyn A.L., Goriely A., et al.: Origin of de novo KCNJ11 mutations and risk of neonatal diabetes for subsequent siblings. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 1773–1777
72. Colombo C., Porzio O., Liu M., et al.: Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy-onset diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 2008; 118: 2148–2156
73. Polak M., Dechaume A., Cave H., et al.: Heterozygous missense mutations in the insulin gene are linked to permanent diabetes appearing in the neonatal period or in early infancy: a report from the French ND (Neonatal Diabetes) Study Group. Diabetes, 2008; 57: 1115–1119
74. Eizirik D.L., Cardozo A.K., Cnop M.: The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr. Rev., 2008; 29: 42–61
75. Bonfanti R., Colombo C., Nocerino V., et al.: Insulin gene mutations as cause of diabetes in children negative for five type 1 diabetes autoantibodies. Diabetes Care, 2009; 32: 123–125
76. Molven A., Ringdal M., Nordbo A.M., et al.: Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative type 1 diabetes. Diabetes, 2008; 57: 1131–1135
77. Delépine M., Nicolino M., Barrett T., Golamaully M., Lathrop G.M., Julier C.: EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2-alpha kinase 3, is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome. Nat. Genet., 2000; 25: 406–409
78. Senée V., Vattem K.M., Delépine M., et al.: Wolcott-Rallison syndrome: clinical, genetic, and functional study of EIF2AK3 mutations and suggestion of genetic heterogeneity. Diabetes, 2004; 53: 1876–1883
79. Habeb A.M., Flanagan S.E., Deeb A., et al.: Permanent neonatal diabetes: different aetiology in Arabs compared to Europeans. Arch. Dis. Child., 2012; 97: 721–723
80. Rubio-Cabezas O., Patch A.M., Minton J.A., et al.: Wolcott-Rallison syndrome is the most common genetic cause of permanent neonatal diabetes in consanguineous families. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 4162–4170
81. Matschinsky F.M.: Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetesmellitus.Curr. Diab. Rep., 2005; 5: 171–176
82. Njolstad P.R., Sagen J.V., Bjorkhaug L., et al.: Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway. Diabetes, 2003; 52: 2854–2860
83. Njolstad P.R., Sovik O., Cuesta-Munoz A., et al.: Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1588–1592
84. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., et al.: The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat. Genet., 2001; 27: 20–21
85. Verbsky J.W., Chatila T.A.: Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-related disorders: an evolving web of heritable autoimmune diseases. Curr. Opin. Pediatr., 2013; 25: 708–714
86. Bindl L., Torgerson T., Perroni L., et al.: Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome). J. Pediatr., 2005; 147: 256–259
87. Yong P.L., Russo P., Sullivan K.E.: Use of sirolimus in IPEX and IPEX-like children. J. Clin. Immunol., 2008; 28: 581–587
88. Rao A., Kamani N., Filipovich A., et al.: Successful bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Blood, 2007; 109: 383–385
89. Weedon M.N., Cebola I., Patch A.M., et al.: Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis. Nat. Genet., 2014; 46: 61–64
90. Lango Allen H., Flanagan S.E., Shaw-Smith C., et al.: GATA6 haploinsufficiency causes pancreatic agenesis in humans. Nat. Genet., 2012; 44: 20–22
91. Shields B.M., Hicks S., Shepherd M.H., Colclough K., Hattersley A.T., Ellard S.: Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia, 2010; 53: 2504–2508
92. Stanik J., Dusatkova P., Cinek O., et al.: De novo mutations of GCK, HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed. Diabetologia, 2014; 57: 480–484
93. Raeder H., Johansson S., Holm P.I., et al.: Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat. Genet., 2006; 38: 54–62
94. Lorini R., Alibrandi A., Vitali L., et al.: Risk of type 1 diabetes development in children with incidental hyperglycemia: a multicenter Italian study. Diabetes Care, 2001; 24: 1210–1216
95. Feigerlova E., Pruhova S., Dittertova L., et al.:Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur. J. Pediatr., 2006; 165: 446–452
96. Lorini R., Klersy C., d’Annunzio G., et al.: Maturityonset diabetes of the young in children with incidental hyperglycemia: a multicenter Italian study of 172 families. Diabetes Care, 2009; 32: 1864–1866
97. Prisco F., Iafusco D., Franzese A., Sulli N., Barbetti F.: MODY 2 presenting as neonatal hyperglycaemia: a need to reshape the definition of „neonatal diabetes”? Diabetologia, 2000; 43: 1331–1332
98. Steele A.M., Wensley K.J., Ellard S., et al.: Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: observational case control studies. PLoS One, 2013; 8: e65 326
99. Stride A., Vaxillaire M., Tuomi T., et al.: The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002; 45: 427–435
100. Steele A.M., Shields B.M., Wensley K.J., Colclough K., Ellard S., Hattersley A.T.: Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA, 2014; 311: 279–286
101. Velho G., Blanché H., Vaxillaire M., et al.: Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997: 40: 217–224
102. Stride A., Shields B., Gill-Carey O., et al.: Crosssectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia, 2014; 57: 54–56
103. Fendler W., Malachowska B., Baranowska-Jazwiecka A., et al.: Population-based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet. Med., 2014; 31: 881–883
104. Pearson E.R., Pruhova S., Tack C.J., et al.: Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005; 48: 878–885
105. Ostoft S.H., Bagger J.I., Hansen T., et al.: Incretin effect and glucagon responses to oral and intravenous glucose in patients with maturity onset diabetes of the young – type 2 and type 3. Diabetes, 2014; Mar 27 [Epub ahead of print]
106. Isomaa B., Henricsson M., Lehto M., et al.: Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia, 1998; 41: 467–473
107. Steele A.M., Shields B.M., Shepherd M., Ellard S., Hattersley A.T., Pearson E.R.: Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet. Med.,. 2010; 27: 157–161
108. Bellanne-Chantelot C., Carette C., Riveline J.P., et al.: The type and the position of HNF1A mutation modulate age at diagnosis of diabetes in patients with maturity-onset diabetes of the young (MODY)-3. Diabetes, 2008; 57: 503–508
109. Harries L.W., Ellard S., Stride A., Morgan N.G., Hattersley A.T.: Isomers of the TCF1 gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha show differentia expression in the pancreas and define the relationship between mutation position and clinical phenotype in monogenic diabetes. Hum. Mol. Genet., 2006; 15: 2216–2224
110. Stride A., Ellard S., Clark P., et al.: Beta-cell dysfunction, insulin sensitivity, and glycosuria precede diabetes in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabetes Care, 2005; 28: 1751–1756
111. Hamilton A.J., Bingham C., McDonald T.J., et al.: The HNF4A R76W mutation causes atypical dominant Fanconi syndrome in addition to a beta cell phenotype. J. Med. Genet., 2014; 51: 165–169
112. Pearson E.R., Boj S.F., Steele A.M., et al.: Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med., 2007; 4: e118
113. Flanagan S.E., Kapoor R.R., Mali G., et al.: Diazoxideresponsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations. Eur. J. Endocrinol., 2010; 162: 987–992
114. Kapoor R.R., Locke J., Colclough K., et al.: Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations. Diabetes, 2008; 57: 1659–1663
115. Stanescu D.E., Hughes N., Kaplan B., Stanley C.A., De Leon D.D.: Novel presentations of congenital hyperinsulinism due to mutations in theMODY genes: HNF1A and HNF4A. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97: E2026–E2030
116. Pearson E.R., Starkey B.J., Powell R.J., Gribble F.M., Clark P.M., Hattersley A.T.: Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003; 362: 1275–1281
117. Byrne M.M., Sturis J., Menzel S., et al.: Altered insulin secretory responses to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY3 on chromosome 12. Diabetes, 1996; 45: 1503–1510
118. Fajans S.S., Brown M.B.: Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care, 1993; 16: 1254–1261
119. Shepherd M., Shields B., Ellard S., Rubio-Cabezas O., Hattersley A.T.: A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet. Med., 2009; 26: 437–441
120. Becker M., Galler A., Raile K.: Meglitinide analogu es in adolescent patients with HNF1A-MODY (MODY 3). Pediatrics, 2014; 133: e775–e779
121. Tuomi T., Honkanen E.H., Isomaa B., Sarelin L., Groop L.C.: Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care, 2006; 29: 189–194
122. Ostoft S.H., Bagger J.I., Hansen T., et al.: Glucoselowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a doubleblind, randomized, crossover trial. DiabetesCare, 2014; 37: 1797–1805
123. Schmidt F., Kapellen T.M., Wiegand S., et al.: Diabetes mellitus in children and adolescents with genetic syndromes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2012; 120: 579–585
124. Farmer A., Ayme S., de Heredia M.L., et al.: EUROWABB: an EU rare diseases registry for Wolfram syndrome, Alstrom syndrome and Bardet-Biedl syndrome. BMC Pediatr., 2013; 13: 130
125. Domenech E., Gomez-Zaera M., Nunes V.: Wolfram/DIDMOAD syndrome, a heterogenic and molecularly complex neurodegenerative disease. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2006; 3: 249–257
126. Barrett T.G., Bundey S.E., Macleod A.F.: Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet, 1995; 346: 1458–1463
127. Marshall S.L., Edidin D., Sharma V., Ogle G., Arena V.C., Orchard T.: Current clinical status, glucose control, and complication rates of children and youth with type 1 diabetes inRwanda. Pediatr. Diabetes, 2013; 14: 217–226
128. de Heredia M.L., Cleries R., Nunes V.: Genotypic classification of patients with Wolfram syndrome: insights into the natural history of the disease and correlation with phenotype. Genet. Med., 2013; 15: 497–506
129. Zmyslowska A., Borowiec M., Fichna P., et al.: Delayed recognition of Wolfram syndrome frequently misdiagnosed as type 1 diabetes with early chronic complications. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2014; 122: 35–38
130. Inoue H., Tanizawa Y., Wasson J., et al.: A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Nat. Genet., 1998; 20: 143–148
131. Khanim F., Kirk J., Latif F., Barrett T.G.: WFS1/wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. Hum. Mutat., 2001; 17: 357–367
132. Amr S., Heisey C., Zhang M., et al.: A homozygous mutation in a novel zinc-finger protein, ERIS, is responsible forWolfram syndrome 2. Am. J. Hum. Genet., 2007; 81: 673–683
133. Bingham C., Hattersley A.T.: Renal cysts and diabetes syndrome resulting from mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta. Nephrol. Dial. Transplant., 2004; 19: 2703–2708
134. Ulinski T., Lescure S., Beaufils S., et al.: Renal phenotypes related to hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) mutations in a pediatric cohort. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 497–503
135. Edghill E.L., Bingham C., Ellard S., Hattersley A.T.: Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. J. Med. Genet., 2006; 43: 84–90
136. Raile K., Klopocki E., Holder M., et al.: Expanded clinical spectrum in hepatocyte nuclear factor 1bmaturity-onset diabetes of the young. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 2658–2664
137. Edghill E.L., Bingham C., Slingerland A.S., et al.: Hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations cause neonatal diabetes and intrauterine growth retardation: support for a critical role of HNF-1beta in human pancreatic development. Diabet. Med., 2006; 23: 1301–1306
138. Bellanné-Chantelot C., Chauveau D., Gautier J.F., et al.: Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Ann. Intern. Med., 2004; 140: 510–517
139. Pearson E.R., Badman M.K., Lockwood C.R., et al.: Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care, 2004; 27: 1102–1107
140. Tjora E., Wathle G., Erchinger F., et al.: Exocrine pancreatic function in hepatocyte nuclear factor 1beta-maturity-onset diabetes of the young (HNF1BMODY) is only moderately reduced: kompensatory hypersecretion from a hypoplastic pancreas. Diabet. Med., 2013; 30: 946–955
141. Haldorsen I.S., Vesterhus M., Raeder H., et al.: Lack of pancreatic body and tail in HNF1B mutation carriers. Diabet. Med., 2008; 25: 782–787
142. Maassen J.A., T Hart L.M., Van Essen E., et al.: Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes, 2004; 53 (Suppl. 1): S103–S109
143. Guillausseau P.J., Dubois-Laforgue D., Massin P., et al.: Heterogeneity of diabetes phenotype in patients with 3243 bp mutation of mitochondrial DNA (maternally inherited diabetes and deafness or MIDD). Diabetes Metab., 2004; 30: 181–186
144. Laloi-Michelin M., Meas T., Ambonville C., et al.: The clinical variability of maternally inherited diabetes and deafness is associated with the degree of heteroplasmy in blood leukocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 3025–3030
145. Goto Y., Nonaka I., Horai S.: A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature, 1990; 348: 651–653
146. Lalau J.D.: Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Saf., 2010; 33: 727–740
147. Laloi-Michelin M., Virally M., Jardel C., et al.: Kearns Sayre syndrome: an unusual form of mitochondrial diabetes. Diabetes Metab., 2006; 32: 182–186
148. Superti-Furga A., Schoenle E., Tuchschmid P., et al.: Pearson bonemarrow-pancreas syndrome with insulindependent diabetes, progressive renal tubulopathy, organic aciduria and elevated fet al haemoglobin caused by deletion and duplication of mitochondrial DNA. Eur. J. Pediatr., 1993; 152: 44–50
149. Raeder H., Haldorsen I.S., Ersland L., et al.: Pancreatic lipomatosis is a structural marker in nondiabetic children with mutations in carboxyl-ester lipase. Diabetes, 2007; 56: 444–449
150. Raeder H., McAllister F.E., Tjora E., et al.: Carboxylester lipase maturity-onset diabetes of the young is associated with development of pancreatic cysts and upregulated MAPK signaling in secretin-stimulated duodenal fluid. Diabetes, 2014; 63: 259–269
151. Moran A., Pillay K., Becker D., Acerini C.L.: Management of cystic fibrosis related diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes, 2014; 15: 65–76
152. Rebours V., Boutron-Ruault M.C., Schnee M., et al.: The natural history of hereditary pancreatitis: a national series. Gut, 2009; 58: 97–103
153. Semple R.K., Savage D.B., Cochran E.K., Gorden P., O’Rahilly S.: Genetic syndromes of severe insulin resistance. Endocr. Rev., 2011; 32: 498–514
154. Parker V.E., Semple R.K.: Genetics in endocrinology: genetic forms of severe insulin resistance: what endocrinologists should know. Eur. J. Endocrinol., 2013; 169: R71–R80
155. Musso C., Cochran E., Moran S.A., et al.: Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (type A and Rabson-Mendenhall syndromes): a 30-year prospective. Medicine (Baltimore), 2004; 83: 209–222
156. Regan F.M., Williams R.M., McDonald A., et al.: Treatment with recombinant human insulin-like growth factor (rhIGF)-I/rhIGF binding protein-3 complex improves metabolic control in subjects with severe insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: 2113–2122
157. Garg A.: Acquired and inherited lipodystrophies. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1220–1234
158. Agarwal A.K., Simha V., Oral E.A., et al.: Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 4840–4847
159. Weedon M.N., Ellard S., Prindle M.J., et al.: An inframe deletion at the polymerase active site of POLD1 causes a multisystem disorder with lipodystrophy. Nat. Genet., 2013; 45: 947–950
160. Chudasama K.K., Winnay J., Johansson S., et al.: SHORT syndrome with partial lipodystrophy due to impaired phosphatidylinositol 3 kinase signaling. Am. J. Hum. Genet., 2013; 93: 150–157
161. Owen K.R., Donohoe M., Ellard S., Hattersley A.T.: Response to treatment with rosiglitazone in familial partial lipodystrophy due to a mutation in the LMNA gene. Diabet. Med., 2003; 20: 823–827
162. Beltrand J., Beregszaszi M., Chevenne D., et al.: Metabolic correction induced by leptin replacement treatment in young children with Berardinelli-Seip congenital lipoatrophy. Pediatrics, 2007; 120: e291–e296
163. Simha V., Subramanyam L., Szczepaniak L., et al.: Comparison of efficacy and safety of leptin replacement therapy in moderately and severely hypoleptinemic patients with familial partial lipodystrophy of the Dunnigan variety. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97: 785–792
164. Alstrom C.H., Hallgren B., Nilsson L.B., Asander H.: Retinal degeneration combined with obesity, diabetes mellitus and neurogenous deafness: a specific syndrome (not hitherto described) distinct from the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome: a clinical, endocrinological and genetic examination based on a large pedigree. Acta Psychiatr. Neurol. Scand. Suppl., 1959; 129: 1–35
165. Hearn T., Renforth G.L., Spalluto C., et al.: Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome. Nat. Genet., 2002; 31: 79–83
166. Mokashi A., Cummings E.A.: Presentation and course of diabetes in children and adolescents with Alstrom syndrome. Pediatr. Diabetes, 2011; 12 (3 Pt 2): 270–275
167. Paisey R.B., Geberhiwot T., Waterson M., et al.: Modification of severe insulin resistant diabetes in response to lifestyle changes in Alstrom syndrome. Eur. J. Med. Genet., 2014; 57: 71–75
168. Tobin J.L., Beales P.L.: Bardet-Biedl syndrome: beyond the cilium. Pediatr. Nephrol., 2007; 22: 926–936
169. Scheidecker S., Etard C., Pierce N.W., et al.: Exome sequencing of Bardet-Biedl syndrome patient identifies a null mutation in theBBSomesubunit BBIP1 (BBS18). J. Med. Genet., 2014; 51: 132–136
170. Guo D.F., Rahmouni K.: Molecular basis of the obesity associated with Bardet-Biedl syndrome. Trends Endocrinol. Metab., 2011; 22: 286–293
171. Abu-Safieh L., Al-Anazi S., Al-Abdi L., et al.: In search of triallelism in Bardet-Biedl syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2012; 20: 420–427
172. Katsanis N., Ansley S.J., Badano J.L., et al.: Triallelic inheritance in Bardet-Biedl syndrome, a Mendelian recessive disorder. Science, 2001; 293: 2256–2259
173. Stoffers D.A., Zinkin N.T., Stanojevic V., Clarke W.L., Habener J.F.: Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat. Genet., 1997; 15: 106–110
174. Sellick G.S., Barker K.T., Stolte-Dijkstra I., et al.: Mutations in PTF1A cause pancreatic and cerebellar agenesis. Nat. Genet., 2004; 36: 1301–1305
175. Smith S.B., Qu H.Q., Taleb N., et al.: Rfx6 directs islet formation and insulin production in mice and humans. Nature, 2010; 463: 775–780
176. D’Amato E., Giacopelli F., Giannattasio A., et al.: Genetic investigation in an Italian child with an unusual association of atrial septal defect, attributable to a new familial GATA4 gene mutation, and neonatal diabetes due to pancreatic agenesis. Diabet. Med., 2010; 27: 1195–1200
177. Senee V., Chelala C., Duchatelet S., et al.: Mutations in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism. Nat. Genet., 2006; 38: 682–687
178. Rubio-Cabezas O., Jensen J.N., Hodgson M.I., et al.: Permanent neonatal diabetes and enteric anendo crinosis associated with biallelic mutations in NEUROG3. Diabetes, 2011; 60: 1349–1353
179. Rubio-Cabezas O., Minton J.A., Kantor I., Williams D., Ellard S., Hattersley A.T.: Homozygous mutations in NEUROD1 are responsible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes, 2010; 59: 2326–2331
180. Solomon B.D., Pineda-Alvarez D.E., Balog J.Z., et al.: Compound heterozygosity for mutations in PAX6 in a patient with complex brain anomaly, neonatal diabetes mellitus, and microophthalmia. Am. J. Med. Genet. A., 2009; 149A: 2543–2546
181. Bonnefond A., Vaillant E., Philippe J., et al.: Transcription factor gene MNX1 is a novel cause of permanent neonatal diabetes in a consanguineous family. Diabetes Metab., 2013; 39: 276–280
182. Flanagan S.E., De Franco E., Lango Allen H., et al.: Analysis of transcription factors key for mouse pancreatic development establishes NKX2-2 and MNX1 mutations as causes of neonatal diabetes in man. Cell. Metab., 2014; 19: 146–154
183. Yoo H.W., Shin Y.L., Seo E.J., Kim G.H.: Identification of a novel mutation in the GLUT2 gene in a patient with Fanconi-Bickel syndrome presenting with neonatal diabetes mellitus and galactosaemia. Eur. J. Pediatr., 2002; 161: 351–353
184. Mandel H., Berant M., Hazani A., Naveh Y.: Thiamine-dependent beriberi in the „thiamineresponsive anemia syndrome”. N. Engl. J. Med., 1984: 311: 836–838
185. Abdel-Salam G.M., Schaffer A.E., Zaki M.S., et al.: A homozygous IER3IP1 mutation causes microcephaly with simplified gyral pattern, epilepsy, and permanent neonatal diabetes syndrome (MEDS). Am. J. Med. Genet. A, 2012; 158A: 2788–2796
186. Wildin R.S., Ramsdell F., Peake J., et al.: X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat. Genet., 2001; 27: 18–20
187. Yamagata K., Furuta H., Oda N., et al.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturityonset diabetes of the young (MODY1). Nature, 1996; 384: 458–460
188. Vionnet N., Stoffel M., Takeda J., et al.: Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature, 1992; 356: 721–722
189. Yamagata K., Oda N., Kaisaki P.J., et al.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in maturityonset diabetes of the young (MODY3). Nature, 1996; 384: 455–458
190. Horikawa Y., Iwasaki N., Hara M., et al.: Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY.Nat. Genet., 1997; 17: 384–385