Fazy cukrzycy u dzieci i młodzieży

18.12.2010
Phases of diabetes in children and adolescents
Jennifer Couper, Kim C. Donaghue
Pediatric Diabetes, 2009; 10 (suppl. 12): 13–16

Cukrzyca typu 1 charakteryzuje się występowaniem następujących faz:
– faza przedkliniczna
– ujawnienie cukrzycy
– częściowa remisja ("miesiąc miodowy")
– faza przewlekła z dożywotnią insulinozależnością.

Faza przedkliniczna

Faza przedkliniczna obejmuje miesiące lub lata poprzedzające wystąpienie klinicznych objawów cukrzycy typu 1. W tym okresie można stwierdzić obecność przeciwciał stanowiących markery procesu autoimmunizacji komórek β:
– autoprzeciwciała przeciwko antygenom komórek wysp (ICA)
– autoprzeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (izoenzym 65kD GAD)
– autoprzeciwciała IA2 (znane także jako ICA512 lub przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej)
– autoprzeciwciała przeciwko insulinie.

Oprócz wymienionych markerów immunologicznych oraz genetycznych (genotyp HLA oraz genotyp INS) ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 można jeszcze dokładniej określić za pomocą oceny wydzielania insuliny w odpowiedzi na test dożylnego obciążenia glukozą (intravenous glucose tolerance test – IVGTT).

Ryzyko progresji do jawnej cukrzycy

Do markerów genetycznych wskazujących na zwiększone lub zmniejszone ryzyko zalicza się:
– HLA DR3–DQA1*0501–DQB1* 0201 (genotyp podatny)
– HLA DR4–DQA1*0301–DQB1* 0302 (genotyp podatny)
– HLA DR2–DQA1*0102–DQB1* 0602 (genotyp ochronny).
Autoimmunizacja wysp trzustkowych może mieć charakter przemijający, a obecność zwiększonego miana jednego rodzaju przeciwciał przeciwko antygenom wysp ma małą wartość prognostyczną.[1-3]
U osoby poniżej 45. roku życia niewykazującej genotypu HLA DR2–DQA1*0102–DQB1*0602:
  • upośledzenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w IVGTT (definiowane jako wydzielanie insuliny poniżej 10. centyla dla wieku i płci) wiąże się z 60% ryzykiem ujawnienia się cukrzycy w ciągu pięciu następnych lat[4]
  • obecność zwiększonego miana dwóch lub więcej rodzajów przeciwciał przeciwko antygenom wysp bez upośledzenia pierwszej fazy wydzielania insuliny wiąże się z 25–50% ryzykiem w ciągu pięciu następnych lat.[5,6]
    W fazie przedklinicznej nie należy prowadzić badań przesiewowych w jakiejkolwiek populacji ani stosować żadnych interwencji poza zaplanowanymi badaniami klinicznymi.[7]
    Osoby, u których wykazano obecność genetycznych lub immunologicznych markerów cukrzycy typu 1, powinny mieć zapewnione odpowiednie poradnictwo oraz dostęp do ośrodków biorących udział w zaplanowanych badaniach klinicznych oceniających interwencje i inne czynniki. Badania interwencyjne powinny być odnotowywane w międzynarodowych rejestrach, a informacja o nich powinna być łatwo dostępna.[7,8] Jedynym czynnikiem środowiskowym o udowodnionym działaniu ujawniającym cukrzycę typu 1 jest wrodzona różyczka.[9,10] Innymi potencjalnymi czynnikami środowiskowymi mogącymi doprowadzić do ujawnienia cukrzycy są zakażenia enterowirusami,[11] kazeina[12] oraz zboża (zawierające gluten lub bezglutenowe). Czynnikiem ryzyka może być małe stężenie witaminy D lub brak suplementacji witaminy D we wczesnym okresie życia.[15] Prawdopodobną hipotezą tłumaczącą wzrost zapadalności na cukrzycę w dzieciństwie i w młodszym wieku jest koncepcja przyspieszenia (akceleracji) niszczenia komórek β na skutek ich przeciążenia przez czynniki ryzyka, takie jak szybkie wzrastanie i przyrost masy ciała we wczesnym okresie życia.[16] Międzynarodowa współpraca naukowa obejmuje badania potencjalnych czynników wyzwalających cukrzycę i chroniących przed cukrzycą u dzieci ze zwiększonym genetycznym ryzykiem zachorowania.[8]

    Ujawnienie cukrzycy typu 1

    Prospektywna obserwacja osób z grupy dużego ryzyka wykazała, że rozpoznanie cukrzycy typu 1 może w większości przypadków zostać postawione u osób bez objawów klinicznych.[4] W badaniu Diabetes Prevention Trial (DPT), w którym obserwowano osoby z grup dużego ryzyka, 73% uczestników, u których rozpoznano cukrzycę, nie wykazywało objawów klinicznych.[4]
    W przypadku dziecka z typowym wywiadem obejmującym nasilający się wielomocz (poliuria), wzmożone pragnienie (polidypsja) i zmniejszenie masy ciała w okresie 2–6 tygodni, postawienie rozpoznania jest proste. Nieuwzględnienie możliwości wystąpienia cukrzycy lub nietypowa manifestacja kliniczna mogą jednakże spowodować opóźnienie rozpoznania.
    U niektórych dzieci początek objawów jest gwałtowny i prowadzi do wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej w ciągu kilku dni, a u innych powolny początek choroby trwa kilka miesięcy. Prostym i czułym narzędziem wykluczającym cukrzycę w przypadku mniej typowych objawów jest test paskowy służący do oznaczenia glukozurii i ketonurii. Oznaczenie stężenia glukozy we krwi (stężenie glukozy w osoczu >11,1 mmol/l [>200 mg/dl – przyp. red.]) potwierdza rozpoznanie. Stężenie glukozy we krwi powinno być oznaczone w laboratorium, a nie za pomocą glukometru przeznaczonego do użytku domowego czy testów przyłóżkowych.
  • Początkowe objawy kliniczne cukrzycy mogą być różnorodne od nienaglących (np. wzmożone pragnienie, wielomocz, zmniejszenie masy ciała, moczenie) aż do ciężkiego odwodnienia, wstrząsu i cukrzycowej kwasicy ketonowej (E).[17,18]


  • Objawy nienaglące

    Do nienaglących początkowych objawów cukrzycy należą:
    – wystąpienie w ostatnim okresie moczenia u dziecka (szczególnie nocnego – przyp. red.) wcześniej prawidłowo oddającego mocz do toalety, co może być błędnie rozpoznane jako zakażenie dróg moczowych lub rezultat nadmiernego przyjmowania płynów
    – grzybica pochwy, szczególnie u dziewcząt przed okresem pokwitania
    – wymioty, które mogą być błędnie rozpoznane jako nieżyt żołądkowo-jelitowy
    – przewlekłe zmniejszenie masy ciała lub brak przyrostu masy ciała u rosnącego dziecka
    – rozdrażnienie i pogorszenie wyników szkolnych
    – nawracające zakażenia skórne.

    Objawy naglące

    Do typowych naglących objawów cukrzycowej kwasicy ketonowej u dzieci i młodzieży zalicza się:
    – ciężkie odwodnienie
    – częste wymioty
    – wielomocz utrzymujący się pomimo odwodnienia
    – zmniejszenie masy ciała spowodowane utratą płynów, masy mięśniowej i tkanki tłuszczowej
    – zaczerwienienie policzków w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej
    – zapach acetonu wyczuwalny w wydychanym powietrzu
    – hiperwentylacja w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej (oddech Kussmaula), charakteryzująca się dużą częstotliwością oddechów i dużą objętością wdychanego powietrza, co nadaje oddechom charakter głębokich westchnień
    – zaburzenia świadomości (dezorientacja, podsypianie lub rzadko śpiączka)
    – wstrząs (szybkie tętno, słabe ukrwienie obwodowe z sinicą obwodową)
    – niedociśnienie tętnicze (późny i rzadki objaw u dzieci z cukrzycową kwasicą ketonową).

    Trudności diagnostyczne prowadzące do opóźnienia rozpoznania

    Poniższe sytuacje mogą spowodować opóźnienie rozpoznania cukrzycowej kwasicy ketonowej:
    – u bardzo małych dzieci jako pierwszy objaw cukrzycy może rozwinąć się ciężka cukrzycowa kwasica ketonowa spowodowana szybszym wystąpieniem ciężkiego niedoboru insuliny19 oraz nieuwzględnieniem tego rozpoznania we wczesnej diagnostyce
    – hiperwentylacja w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej może zostać błędnie rozpoznana jako zapalenie płuc lub astma (objawami różnicującymi je od cukrzycowej kwasicy ketonowej są kaszel i duszność)
    – ból brzucha związany z cukrzycową kwasicą ketonową może imitować objawy ostrego brzucha i prowadzić do skierowania chorego do chirurga
    – wielomocz i moczenie mogą powodować postawienie błędnego rozpoznania zakażenia dróg moczowych
    – wzmożone pragnienie może zostać uznane za psychogenne
    – wymioty mogą spowodować postawienie błędnego rozpoznania nieżytu żołądkowo-jelitowego lub posocznicy
    – w przypadku rozpoznania cukrzycy u dziecka wykazującego objawy kliniczne choroby konieczne jest natychmiastowe skierowanie chorego do ośrodka posiadającego doświadczenie w leczeniu tego rodzaju przypadków, aby zapobiec gwałtownej progresji do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Nieleczona ciężka cukrzycowa kwasica ketonowa prowadzi do zgonu. Konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, a przekazanie do specjalistycznego ośrodka ma podstawowe znaczenie (E).

    Różnicowanie pomiędzy cukrzycą typu 1 a cukrzycą typu 2 w momencie rozpoznania

    Objawy wskazujące raczej na cukrzycę typu 2 niż cukrzycę typu 1 są następujące:[20,21]
    – otyłość
    – wiek powyżej 10 lat
    – silne obciążenie rodzinne cukrzycą typu 2 
    – rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans)
    – duże ryzyko związane z rasą lub grupą etniczną
    – niewykrywalne przeciwciała przeciwko antygenom komórek wysp trzustki
    – prawidłowe lub duże stężenie peptydu C.

    Częściowa remisja (faza "miesiąca miodowego") w cukrzycy typu 1

    U prawie 80% dzieci i młodocianych zapotrzebowanie na insulinę zmniejsza się przejściowo po rozpoczęciu insulinoterapii.[22]
    Definicja fazy częściowej remisji dotychczas pozostaje nieścisła, jednak ostatnio sformułowana wersja określa remisję jako zapotrzebowanie na insulinę poniżej 0,5 jednostki na kilogram masy ciała na dobę i odsetek HbA1c <7%.[22] Faza częściowej remisji występuje w ciągu dni lub tygodni po rozpoczęciu insulinoterapii i może trwać od kilku tygodni do kilku miesięcy. Podczas tej fazy stężenie glukozy we krwi zwykle jest stabilne i utrzymuje się w zakresie wartości prawidłowych, pomimo zmian diety i intensywności aktywności fizycznej. Istotne znaczenie ma poinformowanie rodziny o przejściowym charakterze fazy częściowej remisji celem uniknięcia rozbudzenia fałszywej nadziei na samoistne ustąpienie cukrzycy.

    W kilku badaniach wykazano, że intensywna insulinoterapia pozwala zachować wydzielanie peptydu C, prowadzi do lepszego wyrównania metabolicznego (ocenianego za pomocą HbA1c) i często do zmniejszenia dawki insuliny.[18,23] Prowadzone są międzynarodowe badania interwencyjne dotyczące ochrony funkcji komórki β albo w fazie przedklinicznej, albo od momentu postawienia rozpoznania.[8]
    U nielicznych dzieci i młodocianych zapotrzebowanie na insulinę może zmniejszyć się do poziomu, w którym możliwe jest czasowe przerwanie insulinoterapii przy równoczesnym utrzymaniu normoglikemii. Ponieważ małe dawki insuliny podawane podskórnie nie wpływają na przedłużenie resztkowej funkcji komórek β w fazie przedklinicznej, kontynuowanie insulinoterapii, poza utrwaleniem u dziecka rutynowych zachowań związanych z leczeniem cukrzycy, nie przynosi dodatkowych korzyści.

    Prawdopodobieństwo wystąpienia fazy remisji jest mniejsze w przypadku wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej w momencie rozpoznania[17] oraz u chorych w młodszym wieku.[14]
  • Dzieci chore na cukrzycę typu 1 i ich rodziców należy poinformować, że faza remisji w przebiegu cukrzycy jest przemijająca i nie oznacza całkowitego ustąpienia cukrzycy (E).[18]


  • Faza przewlekła, dożywotnia insulinozależność

    Przejście z fazy częściowej remisji do fazy przewlekłej, dożywotniej insulinozależności, zwykle jest związane ze stopniowym wygasaniem resztkowej funkcji komórek β, ale jego przebieg kliniczny może ulec przyspieszeniu przez współistniejącą chorobę (np. ostrą infekcję – przyp. red.). Obecnie leczenie substytucyjne egzogenną insuliną jest jedyną formą leczenia dzieci i młodocianych chorych na cukrzycę typu 1, chociaż badania nad kilkoma metodami eksperymentalnymi są w toku.

    Przeszczepianie wysp

    Przeszczepianie wysp trzustkowych stało się skuteczniejsze od momentu wprowadzenia mniej toksycznych dla komórek β leków immunosupresyjnych oraz bardziej wyrafinowanych technik uzyskiwania odpowiedniej liczby zdolnych do życia komórek β.[24] Liczba osób z utrzymującą się niezależnością od insuliny zmniejsza się w miarę upływu czasu od przeszczepienia, a do uzyskania wystarczającej liczby komórek w przeszczepie konieczne jest wykorzystanie kilku dawców wysp trzustkowych.[25] Obecnie główne wskazanie stanowi leczenie epizodów nieuświadomionej hipoglikemii u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1, u których nieskuteczne było leczenie innymi metodami, takimi jak ciągły podskórny wlew insuliny. Z uwagi na ryzyko nefrotoksyczności leków immunosupresyjnych większość programów ogranicza kryteria włączenia do chorych powyżej 18. roku życia z czasem trwania cukrzycy typu 1 wystarczająco długim, aby określić skłonność do wystąpienia nefropatii cukrzycowej. Tematem szybkorozwijających się badań naukowych jest z kolei potencjalne stosowanie macierzystych komórek hematopoetycznych, którego celem jest indukcja tolerancji i regeneracji komórek in vivo oraz ich neogenezy in vitro, co ma prowadzić do indukcji tolerancji immunologicznej bez potrzeby przewlekłego leczenia immunosupresyjnego.[26] Przeszczepienie trzustki zapewnia dużą przeżywalność przeszczepu po roku, istnieje jednak znaczne ryzyko związane z zabiegiem chirurgicznym, a konieczność stosowania długotrwałej immunosupresji przy braku możliwości równoległego przeszczepienia nerki wyklucza zastosowanie tego rodzaju leczenia u dzieci i młodzieży.

    Zapobieganie cukrzycy – dane naukowe

    Dane z badań interwencyjnych mających na celu opóźnienie lub zapobieganie wystąpieniu cukrzycy typu 1 są następujące:
  • w badaniu European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT), wieloośrodkowym badaniu interwencyjnym z quasi-randomizacją prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z placebo, wykazano, że nikotynamid nie opóźnia ani nie zapobiega wystąpieniu cukrzycy typu 1 u obciążonych dużym ryzykiem krewnych pierwszego stopnia (A)[27]
  • w badaniu DPT – prowadzonym przez National Institutes of Health (NIH) badaniu z randomizacją
    – wykazano, że małe dawki insuliny podawane podskórnie lub doustnie nie opóźniają wystąpienia cukrzycy typu 1 ani nie zapobiegają jej wystąpieniu u obciążonych dużym ryzykiem krewnych pierwszego stopnia (A).[4,28]


  • Zapobieganie – zalecenia i główne zasady

  • Pracownicy opieki zdrowotnej powinni być świadomi, że dotychczas nie wykazano skuteczności żadnych działań interwencyjnych w opóźnianiu wystąpienia cukrzycy typu 1 ani jej zapobieganiu.
  • Badania przesiewowe w żadnej populacji ani interwencje w fazie przedklinicznej cukrzycy nie powinny być prowadzone poza zaplanowanymi badaniami klinicznymi (E).[7]


  • Piśmiennictwo

    1. Colman P.G., Steele C., Couper J.J., et al.: Islet autoimmunity in infants with a type I diabetic relative is common but is frequently restricted to one autoantibody. Diabetologia, 2000; 43: 203–209
    2. Kimpimaki T., Kulmala P., Savola K., et al.: Natural history of beta-cell autoimmunity in young children with increased genetic susceptibility to type 1 diabetes recruited from the general population. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 4572–4579
    3. Knip M.: Natural course of preclinical type 1 diabetes. Horm. Res., 2002; 57 suppl. 1: 6–11
    4. Diabetes Prevention Trial – Type 1 Diabetes Study Group: Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2002; 346: 1685–1691
    5. Bingley P.J., Christie M.R., Bonifacio E., et al.: Combined analysis of autoantibodies improves prediction of IDDM in islet cell antibody-positive relatives. Diabetes, 1994; 43: 1304–1310
    6. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E., et al.: Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes, 1996; 45: 926–933
    7. American Diabetes Association: Prevention of type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 2003; 26: 140
    8. http://www.diabetestrialnet.org. 2006.: Ref Type: Internet Communication
    9. Ginsberg-Fellner F., Witt M.E., Fedun B., et al.: Diabetes mellitus and autoimmunity in patients with the congenital rubella syndrome. Rev. Infect. Dis., 1985; 7 suppl. 1: S170–S176
    10. Mcintosh E.D., Menser M.A.: A fifty-year follow-up of congenital rubella. Lancet, 1992; 340: 414–415
    11. Hyoty H., Hiltunen M., Knip M., et al.: A prospective study of the role of coxsackie B and other enterovirus infections in the pathogenesis of IDDM. Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Diabetes, 1995; 44: 652–657
    12. Akerblom H.K., Virtanen S.M., Ilonen J., et al.: Dietary manipulation of beta cell autoimmunity in infants at increased risk of type 1 diabetes: a pilot study. Diabetologia, 2005; 48: 829–837
    13. Norris J.M., Barriga K., Klingensmith G., et al.: Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA, 2003; 290: 1713–1720
    14. Ziegler A.G., Schmid S., Huber D., Hummel M., Bonifacio E.: Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA, 2003; 290: 1721–1728
    15. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen S.M.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth cohort study. Lancet, 2001; 358: 1500–1503
    16. Couper J.J., Beresford S., Hirte C., Baghurst P.A., Pollard A., Tait B.D., Harrison L.C., Colman P.G.: Weight gain in early life predicts risk of islet autoimmunity in children with a first degree relative with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: 94–99
    17. Bober E., Dundar B., Buyukgebiz A.: Partial remission phase and metabolic control in type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001; 14: 435–441
    18. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Effect of intensive therapy on residual beta-cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1998; 128: 517–523
    19. Keskinen P.K.: First-phase insulin response in young healthy children at genetic and immunological risk for Type I diabetes. Diabetologia, 2002; 45: 1639–1648
    20. American Diabetes Association: Type 2 Diabetes in children and adolescents. Pediatrics, 2000; 105: 671–680
    21. American Diabetes Association: Screening for type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003; 26: 21–24
    22. Lombardo F., Valenzise M., Wasniewska M., et al.: Two-year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency and duration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis. Diabetes Nutr. Metab., 2002; 15: 246–251
    23. De Beaufort C.E., Houtzagers C.M., Bruining G.J., Aarsen R.S., Den Boer N.C., Grose W .F., Van Strik R., De Visser J.J.: Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus conventional injection therapy in newly diagnosed diabetic children: two-year follow-up of a randomized, prospective trial. Diabet. Med., 1989; 6: 766–771
    24. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A., et al.: Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 230–238
    25. Ryan E.A., Lakey J.R., Paty B.W., et al.: Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes, 2002; 51: 2148–2157
    26. Vija L., Farge D., Gautier J.F., Vexiau P., Dumitrache C., Bourgarit A., Verrecchia F., Larghero J.: Mesenchymal stem cells: Stem cell therapy perspectives for type 1 diabetes. Diabetes Metab., 2009; 35: 85–93
    27. Gale E.A., Bingley P.J., Emmett C.L., Collier T.: European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet, 2004; 363: 925–931
    28. Skyler J.S., Krischer J.P., Wolfsdorf J., Cowie C., Palmer J.P., Greenbaum C., Cuthbertson D., Rafkin-Mervis L.E., Chase H.P., Leschek E.: Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: the Diabetes Prevention Trial – Type 1. Diabetes Care, 2005; 28: 1068–1076

    Konflikt interesów
    Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów.
    Wybrane treści dla pacjenta
    • Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
    • Odwarstwienie siatkówki u dzieci
    • Zespół hiperglikemiczno-hiperosmolalny
    • Padaczka u dziecka
    • Kamica pęcherzyka żółciowego u dzieci
    • Opryszczka u dzieci
    • Cukrzyca typu 1
    • Zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD)
    • Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego u dzieci
    • Cukrzyca – typy cukrzycy, badania i sposoby leczenia

    Napisz do nas

    Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
    Pomóż redagować portal.
    Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.