Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Żywienie niemowląt hydrolizatem kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy - profilaktyka cukrzycy typu 1 (badanie TRIGR)

Ocena skuteczności żywienia niemowląt z grupy ryzyka hydrolizatem kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy w profilaktyce cukrzycy typu 1 (badanie TRIGR)

24.01.2011
Omówienie artykułu: Dietary intervention in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity
M. Knip, S.M. Virtanen, K. Seppä i wsp.
The New England Journal of Medicine, 2010; 363: 1900–1908

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała prof. dr hab. med. Hanna Szajewska, Klinika Pediatrii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Skróty: CI – przedział ufności, GADA – przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego, HLA – antygeny zgodności tkankowej, HR – hazard względny, IAA – autoprzeciwciała przeciwko insulinie, IA-2A – przeciwciała przeciwko związanemu z insulinoma antygenowi 2 (przeciwko fosfatazom tyrozyny), ICA – przeciwciała przeciwko antygenom komórek wysp trzustkowych, JDFU – jednostki Juvenile Diabetes Foundation, p – prawdopodobieństwo, RR – ryzyko względne, RU – jednostki względne, ZnT8A – przeciwciała przeciwko białku transportującemu cynk

Wprowadzenie

Cukrzyca typu 1 charakteryzuje się utratą komórek β wysp trzustkowych produkujących insulinę. W wielu badaniach wykazano, że obecność pewnych antygenów zgodności tkankowej (HLA) jest czynnikiem predysponującym do zachorowania na cukrzycę. Cukrzycę objawową poprzedza okres bezobjawowy (czas jego trwania jest różny). W tym czasie we krwi zaczynają się pojawiać przeciwciała (jedno lub więcej) przeciwko: antygenom komórek wysp trzustkowych (ICA), autoprzeciwciała przeciwko insulinie (IAA), przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), przeciwko związanemu z insulinoma antygenowi 2 (przeciwko fosfatazom tyrozyny [IA-2A]) oraz przeciwko białku transportującemu cynk (ZnT8A). Wyniki wcześniejszych obserwacji wskazują, że u 50–100% osób, u których stwierdzono co najmniej dwa z ww. przeciwciał, w ciągu 5–10 lat rozwinie się cukrzyca objawowa.
Wpływ na rozwój cukrzycy może też mieć sposób odżywiania. Niektórzy autorzy sugerują, że u dzieci, które nie mogą być karmione piersią, niekorzystne jest wczesne wprowadzenie do diety mieszanek mlecznych.

Pytanie kliniczne

Czy hydrolizat kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy podawany niemowlętom z grupy ryzyka rozwoju cukrzycy zmniejsza, w porównaniu ze standardową mieszanką mleczną, ryzyko autoimmunizacji i wystąpienia związanych z cukrzycą autoprzeciwciał?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba (o przynależności do grup nie wiedzieli pacjenci, rodzice, zespół leczący, osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych); analiza ITT

Lokalizacja

15 ośrodków w Finlandii

Badani Kryteria kwalifikujące: noworodki z grupy ryzyka wystąpienia cukrzycy (cukrzyca typu 1 u najbliższego krewnego), obecność antygenów zgodności tkankowej (HLA) świadczących o zwiększeniu ryzyka cukrzycy: w stopniu dużym (HLA-DQB1*02/DQB1*0302), w stopniu umiarkowanym (HLA-DQB1*0302/x; gdzie x ≠ DQB1*0301, *0602 lub *0603) albo w stopniu małym (HLA-DQA1*05-DQB1*02[DR3]/y; gdzie y ≠ DQB1*0301, *0602 lub *0603).
Kryteria wykluczające: m.in. wcześniactwo.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

chłopcy57%
cukrzyca typu 1 u:
   matki 37%
   ojca43%
   rodzeństwa 15%
    >1 członka najbliższej rodziny4%
rodzaj antygenu HLA u dziecka:
   HLA-DQB1*02/DQB1*0302 22%
   HLA-DQB1*0302/xb 40%
   HLA-DQA1*05-DQB1*02(DR3)/yc 38%
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
b x ≠ DQB1*0301, *0602, lub *0603
c y ≠ DQB1*0301, *0602, lub *0603
HLA – antygeny zgodności tkankowej


Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których, jeżeli wyłączne karmienie piersią było niemożliwe, otrzymywały odpowiednio:
hydrolizat kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy;
mieszankę kontrolną, której 80% stanowiła standardowa mieszanka mleczna dla niemowląt, a 20% – hydrolizat białek.
Interwencję stosowano do 6. miesiąca życia dziecka, a u niemowląt karmionych do 6. miesiąca wyłącznie piersią – przez kolejne 2 miesiące (6.–8. mż.).
Podczas trwania badania zabronione było stosowanie innych mieszanek mlecznych i produktów zawierających białka wołowe.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) ICA, (2) IAA, (3) GADA, (4) IA-2A, (5) ZnT8A;
– dodatkowe: cukrzyca typu 1;
– inne: działania niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
– przeciwciała oznaczano w próbce krwi w 3., 6., 9., 12., 18. i 24. miesiącu życia oraz w 3., 5., 7. i 10. roku życia;
– za punkty odcięcia ustalono: dla ICA >2,5 jednostki Juvenile Diabetes Foundation (JDFU); dla IAA >3,48 jednostek względnych (RU); dla GADA >5,36 RU; dla IA-2A >0,43 RU; dla ZnT8A >0,61 RU.
Czułość i swoistość poszczególnych przeciwciał w rozpoznawaniu cukrzycy wynosi odpowiednio: dla ICA – 100 i 98%; dla IAA – 58 i 100%; dla GADA – 82 i 96%; dla IA-2A – 72 i 100%; dla ZnT8A – 50 i 100%.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 230 dzieci: 113 otrzymywało hydrolizat o znacznym stopniu hydrolizy, a 117 – mieszankę kontrolną. W grupie hydrolizatu interwencję rozpoczynano w 2,6 miesiąca życia, a w grupie kontrolnej w 1,1 miesiąca życia (p = 0,03). Interwencje stosowano odpowiednio do 7,4 i 6,4 miesiąca życia (p = 0,15), czyli przez 3,3 i 4,9 miesięca (p = 0,05). Obserwację prowadzono do 10. roku życia dziecka. Co najmniej jedną próbkę krwi do badań uzyskano od 90% dzieci (odpowiednio u 99 i 109 dzieci).
W ciągu 10 lat obserwacji, w grupie otrzymującej hydolizat kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy, w porównaniu z grupą otrzymującą mieszankę kontrolną, stwierdzono:
– mniejszą liczbę dzieci, u których wykryto co najmniej jedno spośród badanych przeciwciał (17 vs 30%; RR*: 0,57 [95% CI: 0,34–0,94]);
– podobną liczbę dzieci, u których wykryto dwa lub więcej spośród badanych przeciwciał (8 vs 16%; RR*: 0,52 [95% CI: 0,24–1,12]).

Wśród 25 dzieci, u których wykryto >=2 przeciwciała, jako pierwsze najczęściej pojawiało się IAA (odpowiednio: u 4 i 12 dzieci), ICA (odpowiednio: u 5 i 10 dzieci), GADA (odpowiednio: u 6 i 7 dzieci), a rzadziej IA-2A (odpowiednio: u 2 i 4 dzieci) i ZnT8A (odpowiednio u: 2 i 1 dziecka). Uwzględniając nie tylko wystąpienie poszczególnych punktów końcowych, ale i moment ich pojawienia się (wiek dziecka), a także wiek dziecka, w którym rozpoczynano stosowanie interwencji i czas jej trwania, w grupie otrzymującej hydrolizat kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy, w porównaniu z grupą otrzymującą mieszankę kontrolną, stwierdzono:
– mniejsze ryzyko wystąpienia co najmniej jednego spośród badanych przeciwciał (HR: 0,51 [95% CI: 0,28–0,91]);
– mniejsze ryzyko wystąpienia ICA (HR: 0,37 [95% CI: 0,17–0,75]) oraz IA-2A (0,32 [95% CI: 0,10–0,84]);
– podobne ryzyko obecności dwóch lub więcej przeciwciał (HR: 0,48 [95% CI: 0,19–1,09]);
– podobne ryzyko wystąpienia IAA (HR: 0,63 [95% CI: 0,26–1,45]), GADA (HR: 0,82 [95% CI: 0,35–1,90]) oraz ZnT8A (0,63 [95% CI:0,19–1,89]);
– podobne ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 (HR: 0,48 [95% CI: 0,14–1,61]).
Działania niepożądane występowały z podobną częstością w obu grupach.
_______________________________________________
* obliczone przez autora omówienia na podstawie danych zawartych w artykule

Wnioski

Hydrolizat kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy podawany niemowlętom z grupy ryzyka rozwoju cukrzycy zmniejszył, w porównaniu z podawaniem standardowej mieszanki mlecznej, ryzyko wystąpienia w ciągu 10 lat obserwacji co najmniej jednego spośród związanych z cukrzycą przeciwciał, jednak nie zmienił częstości występowania co najmniej 2 przeciwciał.

Komentarz

prof. dr. hab. med. Hanna Szajewska,
dr med. Agnieszka Szypowska

Klinika Pediatrii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

W badaniu EURODIAB opublikowanym w 2009 roku wykazano zwiększenie o 3,9% liczby zachorowań na cukrzycę typu 1 wśród dzieci do 15. roku życia zamieszkujących kraje Europy, z największym wzrostem u dzieci <5. roku życia (5,4%).1 Tak znaczna tendencja wzrostowa nie może być uwarunkowana jedynie predyspozycją genetyczną do cukrzycy typu 1. Obserwacje te skłaniają do intensywnego poszukiwania czynników środowiskowych, które mogą odgrywać istotną rolę w aktywacji procesu autoimmunizacyjnego.
W wielu badaniach oceniano wpływ różnych interwencji żywieniowych stosowanych we wczesnym okresie życia na ryzyko wystąpienia autoimmunizacji oraz pełnoobjawowej cukrzycy typu 1 (tab.). Ocena autoimmunizacji wynika z faktu, że kliniczne ujawnienie się cukrzycy typu 1 poprzedza stan przedcukrzycowy, który może się utrzymywać przez kilka miesięcy lub nawet lat. Charakteryzuje się on obecnością przeciwciał przeciwko różnym antygenom komórek wysp trzustki, takich jak: autoprzeciwciała przeciwko komórkom wysp trzustki (ICA), przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), przeciwko fosfatazie tyrozyny (IA2A), przeciwko insulinie (IAA) oraz przeciwko białku transportującemu cynk (ZnT8A). Obecność co najmniej dwóch przeciwciał (tzw. markerów autoimmunizacji) zwiększa o 50–100% ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 w ciągu 5–10 lat.2

Czego jeszcze nie wiadomo?

W 2005 roku autorzy komentowanego badania opublikowali wyniki badania z randomizacją, którym objęto 242 noworodki z grupy ryzyka cukrzycy typu 1 (dodatnie allele predysponujące do cukrzycy HLA DQB1, krewni pierwszego stopnia osób z cukrzycą typu 1). Wykazano w nim, że hydrolizat kazeiny, w porównaniu z mlekiem modyfikowanym, zmniejsza ryzyko pojawienia się przeciwciał ICA oraz co najmniej jednego przeciwciała w ciągu średnio 4,7 roku obserwacji.3

Co nowego wnosi badanie?

W czasie 10-letniej obserwacji autorzy wykazali, że hydrolizat kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy białka stosowany u dzieci z grypy ryzyka cukrzycy, w porównaniu ze standardowym mlekiem modyfikowanym, zmniejsza ryzyko wystąpienia autoimmunizacji typowej dla cukrzycy typu 1 (pierwotny punkt końcowy), ale nie wpływa na ryzyko wystąpienia cukrzycy pełnoobjawowej (wtórny punkt końcowy).

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Zaletą badania jest wiarygodna metodyka (randomizacja, utajnienie alokacji, maskowanie, analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem) oraz długi okres obserwacji (do 10. rż.).
Interpretując wyniki badania, warto zwrócić uwagę na kilka kwestii.
Po pierwsze, pomimo randomizacji badane grupy różniły się istotnie pod względem wieku, w którym rozpoczynano interwencję. W grupie otrzymującej standardowe mleko modyfikowane interwencję rozpoczynano wcześniej niż w grupie otrzymującej hydrolizat (odpowiednio w 1,1 vs 2,6 mż.). Rodzi się więc pytanie, czy uzyskany efekt kliniczny należy przypisać zastosowaniu hydrolizatu, czy też wynika on z późniejszego wprowadzenia białek mleka krowiego i/lub ilości spożywanego produktu. Dodatkowa analiza statystyczna przeprowadzona przez autorów badania, w której uwzględniono istniejące różnice, sugeruje, że obserwowany korzystny efekt zależy jednak od hydrolizatu.
Po drugie, w badaniu nie uwzględniono ewentualnych różnic między grupami w czasie wprowadzania innych produktów spożywczych, których wpływ na autoimmunizację potwierdzono we wcześniejszych badaniach (tab).

Tabela. Wpływ żywienia niemowląt na ryzyko wystąpienia autoimmunizacji (autoprzeciwciał przeciwko komórkom β wysp trzustkowych) lub cukrzycy typu 1 (na podstawie Knip i wsp.4)

Rodzaj interwencjiPunkt końcowyWielkość efektu (95% CI)
interwencje zmniejszające ryzyko
dłuższe karmienie piersią (>=4 vs <2 mies.)autoimmunizacjaHR: 0,2 (0,03–0,9)
hydrolizaty o znacznym stopniu hydrolizy (badanie TRIGR) autoimmunizacja HR: 0,4 (0,2–0,9)
stosowanie tranu w 1. rż. cukrzyca typu 1 OR: 0,7 (0,6–0,99)
suplementacja witaminy D w okresie niemowlęcym (metaanaliza) cukrzyca typu 1OR: 0,7 (0,6–0,84)
interwencje zwiększające ryzyko
krótki okres karmienia piersią (<3 mies.; metaanaliza) cukrzyca typu 1OR: 1,4 (1,1–1,8)
krótki okres karmienia piersią (<4 mies.) autoimmunizacja HR: 2,1 (1,5–3)
wczesne wprowadzenie mleka krowiego (=<3. mż) autoimmunizacja HR: 1,8 (1–3,4)
wczesne wprowadzenie produktów zbożowych (<3. mż.) autoimmunizacja HR: 4 (1,4–11,5)
wczesne wprowadzenie produktów zbożowych (<4. mż.) autoimmunizacja HR: 4,3 (3–9,35)
późne wprowadzenie produktów zbożowych (>=7. mż.) autoimmunizacja HR: 5,5 (2,1–2,8)
wczesne wprowadzenie owoców i jagód (=<4. mż.) autoimmunizacja HR: 1,8 (1,2–2,8)
wczesne wprowadzenie warzyw korzeniowych (=<4. mż.) autoimmunizacjaHR: 2 (1–3,9)
CI – przedział ufności, HR – hazard względny, OR – iloraz szans


Po trzecie, pierwotnym punktem końcowym w komentowanym badaniu była obecność markerów autoimmunizacji, czyli zastępczy punkt końcowy. Badane grupy były zbyt małe, aby można było wiarygodnie ocenić wpływ interwencji na rozwój cukrzycy typu 1. Jej występowanie oceniono wyłącznie jako wtórny punkt końcowy.
Przedmiotem dociekań i dyskusji naukowych jest mechanizm profilaktycznego działania hydrolizatu kazeiny. Autorzy komentowanego badania sugerują, że rolę może odgrywać zmniejszenie przepuszczalności jelit i/lub indukcja regulatorowych limfocytów T w tkance limfatycznej w obrębie przewodu pokarmowego (gut-associated lymphoid tissue – GALT) i/lub modyfikacja mikroflory przewodu pokarmowego.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Podsumowując, wyniki wiarygodnego metodologicznie badania dowodzą, że wczesna interwencja żywieniowa może mieć wpływ na wystąpienie markerów autoimmunizacji przeciwko komórkom β wysp trzustki.
Ich obecność często, ale – co należy ponownie podkreślić – nie zawsze, zapowiada wystąpienie cukrzycy typu 1. Wyniki pojedynczego badania nie wpłyną raczej na zmianę dotychczasowej praktyki klinicznej, przynajmniej do czasu, kiedy będzie wiadomo, jaki jest wpływ ocenianej interwencji na wystąpienie cukrzycy typu 1. Badanie o odpowiedniej mocy statystycznej, które pozwoli ocenić wpływ stosowanych interwencji na występowanie pełnoobjawowej choroby, jest aktualnie prowadzone w kilkunastu krajach na świecie. Na tym etapie pozostaje nam jedynie spekulować, czy i jakie interwencje żywieniowe będą w przyszłości stosowane, aby zapobiec narastaniu zapadalności na cukrzycę typu 1.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Patterson C.C., Dahlquist G.G., Gyürüs E. i wsp., EURODIAB Study Group: Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study. Lancet, 2009; 373: 2027–2033
2. Knip M.: Should we screen for risk of type 1 diabetes? Diab. Care, 2008; 31: 622–623
3. Akerblom H.K., Virtanen S.M., Ilonen J. i wsp., National TRIGR Study Groups: Dietary manipulation of beta cell autoimmunity in infants at increased risk of type 1 diabetes: a pilot study. Diabetologia, 2005; 48 (5): 829–837
4. Knip M., Virtanen S.M., Akerblom H.K.: Infant feeding and the risk of type 1 diabetes. Am. J. Clin. Nutr., 2010; 91: 1506S–1513S

Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy u dzieci i młodzieży

Aktualne (2014) wytyczne International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD)
Medycyna Praktyczna Pediatria, Wydanie Specjalne 5/2015

Drogowskaz dla lekarza

Jak rozpoznawać i leczyć stan przedcukrzycowy i cukrzycę typu 2?

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

XX Zjazd Naukowy PTD, 16.05.2019-18.05.2019, Lublin