Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
Jestem lekarzem Jestem pacjentem

Fazy cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży

Fazy cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieżyOcena:
15.07.2016
J.J. Couper, M.J. Haller, A.G. Ziegler, M. Knip, J. Ludvigsson, M.E. Craig
Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes, 2014; 15 (suppl. 20): 18–25

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak
Konsultowała prof. dr hab. n. med. Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Podsumowanie i zalecenia

- Jak dotąd nie wykazano, aby któraś interwencja skutecznie zapobiegała cukrzycy typu 1 lub opóźniała ujawnienie się choroby (A).

- Nie należy wykonywać żadnych badań przesiewowych w żadnej populacji ani stosować żadnych interwencji w fazie przedklinicznej (profilaktyka pierwotna i wtórna) lub po rozpoznaniu cukrzycy (profilaktyka trzeciorzędowa), poza badaniami naukowymi o określonych protokołach (E).

- Osobom z genetycznymi lub immunologicznymi wskaźnikami cukrzycy typu 1 w badaniach przesiewowych należy zapewnić dostęp do odpowiedniego poradnictwa i informacji o badaniach naukowych (E).

- U dzieci, u których cukrzycę rozpozna się w fazie przedklinicznej (np. etap 3), należy rozważyć rozpoczęcie insulinoterapii przy stężeniu hemoglobiny A1c (HbA1c) >6,5% (E).

- Wszystkie badania dotyczące profilaktyki pierwotnej, wtórnej i trzeciorzędowej należy zarejestrować jako badania kliniczne. Informacje o niezakończonych jeszcze badaniach powinny być łatwo dostępne (E).

- Rodziców i dzieci chorych na cukrzycę typu 1 należy poinformować, że faza remisji jest przejściowa i nie wskazuje na całkowitą remisję choroby. Aktualnie nie jest znany lek, który długotrwale przywracałby funkcję komórek ß (A).

- Cukrzyca typu 1 przebiega etapami, począwszy od bezobjawowej cukrzycy przedklinicznej do cukrzycy przewlekłej, z odległymi powikłaniami.

Opis etapów choroby

Zaproponowano wyróżnienie następujących etapów:
1) autoimmunizacja, normoglikemia, brak objawów
2) autoimmunizacja i nieprawidłowa glikemia (nieprawidłowy wynik doustnego testu tolerancji glukozy [OGTT] i/lub nieprawidłowa glikemia na czczo [IFG]), brak objawów
3) autoimmunizacja, wynik OGTT typowy dla cukrzycy, glikemia na czczo typowa dla cukrzycy, brak objawów
4) ujawnienie się cukrzycy typu 1 
5) faza przewlekła cukrzycy typu 1 
6) faza przewlekła cukrzycy typu 1, obecne odległe powikłania.

Predyspozycja genetyczna

W genomowych analizach asocjacyjnych zidentyfikowano ponad 60 wariantów genetycznych związanych z cukrzycą typu 1.1 Około 50% ryzyka zależy od genów układu HLA.2,3 W populacji rasy białej predyspozycje genetyczne określają swoiste kombinacje alleli DR i DQ genów układu HLA, wskazujące na większe lub mniejsze ryzyko.4 Haplotypy największego ryzyka to DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 i DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (określane również zgodnie z wcześniejszą klasyfikacją serologiczną jako DR3/DR4 lub DQ2/DQ8). Haplotypy ochronne w odniesieniu do cukrzycy typu 1 to DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02, DRB1*14:01-DQA1*01:01-DQB*0 5:0 3 i DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*03:03.5 Wykonanie badań genetycznych tuż po urodzeniu może pozwolić na oszacowanie ryzyka rozwoju cukrzycy i identyfikację osób z 10-krotnie większym ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 1.

Cukrzyca przedkliniczna

Cukrzyca przedkliniczna (faza 1–3) obejmuje miesiące lub lata poprzedzające wystąpienie klinicznych objawów cukrzycy typu 1. W tym okresie występują przeciwciała przeciwko wyspom trzustki stanowiące wskaźniki procesu autoimmunizacji wobec komórek ß:6
• przeciwciała przeciwko izoformie dekarboksylazy kwasu glutaminowego o masie 65 kDA (GAD)
• przeciwciała przeciwko związanym z fosfatazą tyrozynową cząsteczkom IA2 i przeciwciała przeciwwyspowe ICA512
• autoprzeciwciała przeciwinsulinowe (IAA)
• przeciwciała przeciwko transporterowi cynku swoistemu dla komórek ß (ZnT8).

Ryzyko progresji do jawnej cukrzycy

U osób heterozygotycznych dla dwóch haplotypów HLA o największym ryzyku (DR3/4) iloraz szans (OR) dla rozwoju procesu autoimmunizacyjnego obejmującego wyspy trzustkowe i wystąpienia cukrzycy typu 1 wynosi 30.5 Krewni pierwszego stopnia posiadający DR3/DR4 (lub DQ2/DQ8) są narażeni na większe ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 niż osoby z takim genotypem z ogólnej populacji, co potwierdza wpływ także dodatkowych genów zlokalizowanych w innych loci.7 Algorytmy oceny ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1, w których uwzględniono markery genetyczne niezwiązane z HLA (np. gen kodujący niereceptorową fosfatazę tyrozynową [PTPN22] lub gen kodujący insulinę [INS]), mogą dokładniej ocenić ryzyko choroby, zwłaszcza u osób z ogólnej populacji z genotypem DR3/DR4.8

U większości dzieci z grupy ryzyka cukrzycy typu 1, u których stwierdza się serokonwersję w zakresie wielu różnych przeciwciał związanych z cukrzycą, objawowa choroba rozwija się w ciągu kolejnych 15 lat. U około 70% takich dzieci objawy cukrzycy pojawiają się w ciągu 10 lat, natomiast u dzieci, u których powstaje tylko jeden typ takich przeciwciał, odsetek ten wynosi 15%. Progresja u dzieci z wieloma różnymi autoprzeciwciałami jest szybsza, jeśli do serokonwersji doszło przed ukończeniem 3. roku życia oraz u dzieci z genotypem HLA DR3/DR4-DQ8.9 W grupie dzieci posiadających autoprzeciwciała przeciwwyspowe na podstawie kombinacji 5 genów (INS, IFIH1, IL18RAP, CD25 i IL2) zidentyfikowano 80% dzieci, u których objawowa cukrzyca rozwinęła się w ciągu 6 lat od serokonwersji.10 Skala oceny ryzyka pozwoliłaby dokładniej odróżniać osoby obarczone dużym ryzykiem progresji od osób obarczonych małym ryzykiem.

Oprócz wskaźników immunologicznych oraz genetycznych ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 można jeszcze dokładniej określić za pomocą oceny wydzielania insuliny w odpowiedzi na test dożylnego obciążenia glukozą (IVGTT). Upośledzenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w IVGTT (definiowane jako wydzielanie insuliny <10. centyla dla wieku i płci) wiąże się z 60% ryzykiem ujawnienia się cukrzycy w ciągu następnych 5 lat.11 Sugeruje się jednak, że stosowanie IVGTT jako narzędzia prognostycznego nie jest konieczne. W badaniu DPT-1 obejmującym krewnych pierwszego stopnia z autoprzeciwciałami, lecz prawidłową tolerancją glukozy, stężenie glukozy po 2 h w teście OGTT charakteryzowało się większą dokładnością w przewidywaniu progresji do cukrzycy typu 1.12 Poza tym u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy łączna ocena glikemii po 2 h, szczytowego stężenia peptydu i pola pod krzywą stężeń peptydu C wiązała się z istotnie dokładniejszym prognozowaniem niż pojedyncze oznaczenia.13

Obserwowane na całym świecie zwiększenie zapadalności na cukrzycę typu 1 na przestrzeni ostatnich 30 lat, przy równoczesnym zmniejszeniu odsetka osób z genotypem HLA o dużym ryzyku w niektórych populacjach,14-16 potwierdza rolę czynników środowiskowych w patogenezie cukrzycy typu 1. Rozwój choroby prawdopodobnie zachodzi na drodze złożonych oddziaływań geny– środowisko oraz mechanizmów epigenetycznych. Coraz więcej uwagi poświęca się interakcjom środowiska z układami biologicznymi (w tym mikrotypu biomem, metabolomem [układem metabolitów obecnych w organizmie] i lipidomem [układem wszystkich lipidów]), które z kolei mogą regulować tolerancję immunologiczną. Od dawna wiadomo, że czynnikiem środowiskowym o udowodnionym działaniu ujawniającym cukrzycę typu 1 jest wrodzona rożyczka.17,18 Inne domniemane czynniki to zakażenia enterowirusowe19 oraz wprowadzanie do diety niemowląt obcych antygenów, takich jak kazeina, insulina wołowa,20 warzywa korzeniowe i produkty zbożowe.21,22 Wyłączne karmienie piersią przez >2 tygodnie może mieć umiarkowany efekt ochronny – OR: 0,75 (95% CI: 0,64–0,88).23

Tabela. Początkowe objawy kliniczne cukrzycy typu 1
łagodny obraz kliniczny
pojawienie się w ostatnim okresie moczenia u dziecka wcześniej prawidłowo oddającego mocz do toalety, co można błędnie interpretować jako objaw zakażenia dróg moczowych lub rezultat nadmiernego spożywania płynów
grzybica pochwy, szczególnie przed okresem pokwitania
przewlekłe zmniejszenie masy ciała lub brak przyrostu masy ciała u rosnącego dziecka
rozdrażnienie i pogorszenie wyników w nauce
nawracające zakażenia skóry
obraz kliniczny wymagający pilnej interwencji (cukrzycowa kwasica ketonowa lubhiperglikemia hiperosmolarna)47
umiarkowane lub ciężkie odwodnienie
częste wymioty, a w niektórych przypadkach ból brzucha (można pomylić z nieżytemżołądkowo-jelitowym)
wielomocz utrzymujący się pomimo odwodnienia
zmniejszenie masy ciała spowodowane utratą płynów, masy mięśniowej i tkanki tłuszczowej
zaczerwienienie policzków w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej
zapach acetonu wyczuwalny w wydychanym powietrzu
hiperwentylacja w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej (oddech Kussmaula),charakteryzująca się dużą częstotliwością oddechów i dużą objętością wdychanego powietrza,co nadaje oddechom charakter głębokich westchnień
zaburzenia świadomości (dezorientacja, podsypianie lub – rzadko – śpiączka)
wstrząs (szybkie tętno, słabe ukrwienie obwodowe z sinicą obwodową)
niedociśnienie tętnicze (późny i rzadki objaw u dzieci z cukrzycową kwasicą ketonową)
trudności diagnostyczne prowadzące do opóźnienia rozpoznania
u bardzo małych dzieci pierwszym objawem cukrzycy może być ciężka cukrzycowa kwasica ketonowa spowodowana szybszym wystąpieniem ciężkiego niedoboru insuliny19 oraz pominięciem tego rozpoznania we wczesnej diagnostyce
hiperwentylacja w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej może zostać błędnie rozpoznana jako zapalenie płuc lub astma (od cukrzycowej kwasicy ketonowej odróżnia ją kaszel i duszność)
ból brzucha związany z cukrzycową kwasicą ketonową może imitować objawy ostrego brzucha i skłaniać do skierowania chorego do chirurga
wielomocz i moczenie mogą sugerować błędne rozpoznanie zakażenia układu moczowego
wzmożone pragnienie można uznać za psychogenne
wymioty mogą sugerować błędne rozpoznanie nieżytu żołądkowo-jelitowego lub posocznicy

U dzieci z grupy ryzyka korzystne może być wprowadzanie produktów zbożowych jeszcze w okresie karmienia piersią.21 Niewielką ochronną rolę mogą też odgrywać kwasy tłuszczowe omega-3.24 Metabolizm witaminy D także może mieć jakieś znaczenie, choć jeszcze nie wiadomo jakie.25-27 Współczesne warunki i styl życia wiążą się z nadmiernym odżywianiem oraz szybkim wzrastaniem i przyrostem masy ciała we wczesnym okresie życia, czemu towarzyszy zmniejszenie wrażliwości na insulinę. Czynniki te mogą przyspieszać rozwój procesu autoimmunizacyjnego obejmującego wyspy trzustkowe i progresję do cukrzycy typu 1.28,29 W ramach międzynarodowej współpracy naukowej prowadzi się badania nad wymienionymi czynnikami wyzwalającymi i chroniącymi dzieci ze zwiększonym genetycznym ryzykiem zachorowania od okresu płodowego lub od urodzenia.9,30,31

Profilaktyka cukrzycy

Profilaktyka pierwotna

Badania oceniające profilaktykę pierwotną rozpoczynają się przed rozwojem procesu autoimmunizacyjnego obejmującego wyspy trzustkowe. Najczęściej uczestniczą w nich niemowlęta z genetyczną predyspozycją do wystąpienia cukrzycy typu 1. Ponieważ u większości uczestników nie oczekuje się rozwoju jawnej choroby, zastosowana interwencja musi mieć łagodny charakter.
• W badaniu BABY DIET u dzieci z grupy ryzyka nie wykazano korzyści z opóźniania ekspozycji na gluten do ukończenia 12. miesiąca życia.32
• W badaniu FINDIA wykazano, że w grupie dzieci obarczonych zwiększonym genetycznym ryzykiem cukrzycy typu 1 zastosowanie mleka modyfikowanego opartego na mleku krowim niezawierającego insuliny wołowej wiązało się z rzadszym wykrywaniem autoprzeciwciał przeciwwyspowych do ukończenia 3. roku życia (OR: 0,23 [95% CI: 0,08–0,69]).33
• W przeprowadzonym w Finlandii badaniu pilotażowym TRIGR stwierdzono, że zastosowanie hydrolizatu kazeiny u niemowląt po zaprzestaniu karmienia piersią zmniejszyło o połowę ryzyko pojawienia się co najmniej jednego typu autoprzeciwciał przeciwwyspowych (hazard względny [HR]: 0,51 [95% CI: 0,28–0,91]).34 Międzynarodowe badanie TRIGR prowadzone w ośrodkach w Europie, Ameryce Północnej i Australii ocenia tę interwencję u 2159 niemowląt posiadających genotyp HLA o dużym ryzyku.35 W niedawno przeprowadzonej analizie pierwszego punktu końcowego (wykrycie co najmniej 2 typów przeciwciał przeciwwyspowych do ukończenia 6. rż.) nie wykazano różnicy pomiędzy dziećmi przydzielonymi losowo do grupy karmionej mieszanką o znacznym stopniu hydrolizy a dziećmi, u których po zakończeniu karmienia piersią stosowano standardowe mleko.36 Badanie nie zostało jednak jeszcze zakończone, a jego celem jest ocena ostatecznego punku końcowego, którym jest wystąpienie klinicznie jawnej cukrzycy do ukończenia 10. roku życia.
• Aktualnie proawdzone jest także m.in. badanie pilotażowe Nutritional Intervention to Prevent (NIP) type 1 Diabetes oceniające wpływ suplementacji kwasów tłuszczowych omega-3 od późnego okresu ciąży na ryzyko autoimmunizacji obejmującej wyspy trzustkowe37 oraz badanie Pre-Point oceniające wpływ insuliny podawanej doustnie na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 u niemowląt obarczonych dużym ryzykiem genetycznym zachorowania.38

Profilaktyka wtórna

W badaniach dotyczących profilaktyki wtórnej oceniono interwencje zastosowane już po rozwoju autoimmunizacji obejmującej wyspy trzustki, lecz przed jawnym wystąpieniem choroby.
• W badaniu European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) wykazano, że nikotynamid nie opóźnia wystąpienia cukrzycy typu 1 ani jej nie zapobiega u obciążonych dużym ryzykiem krewnych pierwszego stopnia.39
• Zgodnie z wynikami badania The National Institute of Health Diabetes Prevention Trials (DPT), podskórne lub doustne podawanie insuliny w małych dawkach nie opóźniło ani nie zapobiegło manifestacji klinicznej cukrzycy u krewnych pierwszego stopnia obarczonych dużym i pośrednim ryzykiem.11,40 Jednak w analizie post-hoc stwierdzono, że u osób z dużym mianem autoprzeciwciał przeciwko insulinie terapia doustną insuliną opóźniła rozwój cukrzycy typu 1 (o 4,5 roku).40 Ta obserwacja jest przedmiotem prowadzonego obecnie badania TrialNet Oral Insulin z prospektywnym zbieraniem danych.41
• W innych trwających badaniach dotyczących profilaktyki wtórnej stosuje się takie interwencje, jak przeciwciała monoklonalne anty-CD3 (teplizumab) i antygen CTLA-4 połączony z immunoglobuliną (abatacept), które oddziałują na sygnał kostymulujący i blokują pełną aktywację limfocytów T (badanie TrialNet obejmujące krewnych obarczonych ryzykiem cukrzycy typu 1). W krajach Australazji prowadzone jest także badanie Intranasal insulin trial II (INIT II)42,43 oraz badanie pilotażowe CoRD.44
Jak dotąd nie udowodniono żadnych korzyści ze stosowania znanych interwencji w opóźnianiu postępu klinicznie jawnej cukrzycy typu 1 lub jej zapobieganiu. W związku z tym nie należy wykonywać żadnych badań przesiewowych w żadnej populacji, ani stosować żadnych interwencji w fazie przedklinicznej w sytuacjach innych niż w ramach badań naukowych o określonych protokołach.7 Osobom z genetycznymi lub immunologicznymi wskaźnikami cukrzycy typu 1 wykrytymi w badaniach przesiewowych należy zapewnić dostęp do odpowiedniego poradnictwa i informacji o badaniach naukowych.

Początkowe objawy kliniczne cukrzycy typu 1

Prospektywna obserwacja osób z grupy dużego ryzyka wykazała, że w większości przypadków rozpoznanie cukrzycy typu 1 można ustalić u osób bez objawów klinicznych (tj. na etapie 3),11 a wówczas ryzyko rozwoju cukrzycowej kwasicy ketonowej jest mniejsze.45

W przypadku dzieci z typowym wywiadem obejmującym nasilający się wielomocz (poliuria), wzmożone pragnienie (polidypsja) i zmniejszenie masy ciała (etap 4) w okresie 2–6 tygodni, ustalenie rozpoznania jest proste. Jednak nieuwzględnienie cukrzycy w postępowaniu diagnostycznym lub jej nietypowa manifestacja kliniczna mogą opóźnić rozpoznanie i zwiększyć ryzyko wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej.46 U niehipogliktórych dzieci początek objawów jest gwałtowny i prowadzi do wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej w ciągu kilku dni, a u innych choroba rozwija się powoli przez kilka miesięcy. Początkowy obraz kliniczny cukrzycy ma różny charakter – od stosunkowo łagodnych objawów do ciężkiego odwodnienia, wstrząsu i cukrzycowej kwasicy ketonowej (tab.).

Prostym i czułym narzędziem wykluczającym cukrzycę w przypadku mniej typowych objawów jest test paskowy służący do oznaczenia glukozurii i ketonurii lub pomiar glikemii i ketonemii glukometrem przyłóżkowo. Oznaczenie stężenia glukozy we krwi (stężenie glukozy w osoczu >11,1 mmol/l [>200 mg/dl – przyp. red.]) pozwala natomiast potwierdzić rozpoznanie, ale powinna być to laboratoryjna ocena metodą z oksydazą glukozy niż pomiar we krwi włośniczkowej glukometrem przeznaczonym do użytku domowego czy testów przyłóżkowych.

Dzieci z objawami cukrzycy należy niezwłocznie skierować do ośrodka wyspecjalizowanego w leczeniu cukrzycy u dzieci, ponieważ szybkie rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia ma istotne znaczenie w zapobieganiu progresji do kwasicy ketonowej. Nieleczona ciężka kwasica ketonowa prowadzi do zgonu. Konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, a podstawowe znaczenie ma przekazanie chorego do specjalistycznego ośrodka (p. rozdz. „Cukrzycowa kwasica ketonowa i stan hiperglikemiczno-hiperosmolalny”).47 U dzieci z rozpoznaniem choroby w fazie przedklinicznej (np. na etapie 3) rozpoczęcie insulinoterapii należy rozważyć przy wartości HbA1c>6,5%.

Różnicowanie cukrzycy typu 1 i typu 2 w momencie rozpoznania

Wśród objawów wskazujących raczej na cukrzycę typu 2 niż cukrzycę typu 1 wymienia się (p. rozdz. „Cukrzyca typu 2 u dzieci i młodzieży”)48:
• nadwagę lub otyłość
• wiek >10 lat
• silne obciążenie rodzinne cukrzycą typu 2 
• rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans)
• duże ryzyko związane z rasą lub grupą etniczną
• niewykrywalne przeciwciała przeciwko antygenom komórek wysp trzustki
• zwiększone stężenie peptydu C (ponieważ
w pierwszym roku od rozpoznania poziomy insuliny lub peptydu C stwierdzane w cukrzycy typu 1 i 2 w dużym stopniu się pokrywają, nie zaleca się oznaczania stężenia peptydu C w ostrej fazie choroby). W wielu krajach obserwuje się epidemię nadwagi. W efekcie nadwagę lub otyłość w momencie rozpoznania cukrzycy oraz dodatkowo insulinooporność stwierdza się nawet u 1/3 dzieci chorujących na cukrzycę typu 1.49,50 Wykrycie autoprzeciwciał przeciwtrzustkowych potwierdza rozpoznanie cukrzycy typu 1 i konieczność zastosowania insulinoterapii.

Częściowa remisja (faza „miesiąca miodowego”) w cukrzycy typu 1

Prawie u 80% dzieci i młodzieży zapotrzebowanie na insulinę zmniejsza się przejściowo po rozpoczęciu insulinoterapii.51 Uważa się, że zjawisko to odzwierciedla częściowy powrót funkcji komórek ß, zwiększone wydzielanie insuliny oraz lepszą wrażliwość tkanek docelowych na insulinę.52 Fazę częściowej remisji można zdefiniować jako zapotrzebowanie na insulinę <0,5 j./kg mc./24 h i wartość HbA1c <7%.51 Niedawno jako bardziej swoisty wskaźnik remisji zaproponowano frakcję HbA1c skorygowaną o dawkę insuliny, zdefiniowany jako: HbA1c (%) + 4 × (dawka insuliny wyrażona w j./kg mc./24 h).53,54

Faza częściowej remisji występuje w ciągu kilku dni lub tygodni po rozpoczęciu insulinoterapii i może trwać od kilku tygodni do kilku miesięcy. Podczas tej fazy stężenie glukozy we krwi zwykle jest stabilne i utrzymuje się w zakresie wartości prawidłowych, pomimo zmiany diety oraz intensywności aktywności fizycznej. Obecność kwasicy ketonowej w momencie rozpoznania55 oraz początek choroby w młodszym wieku zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia fazy remisji.53,56

Intensywna insulinoterapia pozwala uzyskać lepszą kontrolę metaboliczną i zmniejszyć zapotrzebowanie na insulinę.57 Dzięki intensywnemu leczeniu można uzyskać tylko przejściowy wpływ na czynność komórek ß.58 Jednak zachowanie nawet nieznacznej funkcji komórek ß zmniejsza ryzyko powikłań naczyniowych i ciężkiej hipogli kemii.57,59 U większości osób, u których niedawno rozwinęła się cukrzyca typu 1, funkcja komórek ß jest częściowo zachowana, co może się utrzymywać przez kilkadziesiąt lat po rozpoznaniu.60,61

W ramach międzynarodowych projektów badawczych prowadzi się badania oceniające różne interwencje mające na celu zachowanie funkcji komórek ß już po stwierdzeniu cukrzycy.62 W leczeniu immunomodulacyjnym stosowano teplizumab, 63 abatacept64,65 oraz rytuksymab, przeciwciało monoklonalne anty-CD20 – każdy z tych leków pozwolił na jakiś czas utrzymać funkcję komórek ß po rozpoznaniu choroby u osób z niedawno wykrytą cukrzycą,66 w tym również u dzieci i młodzieży.67 Najlepsze wczesne efekty w przywracaniu funkcji komórek ß uzyskiwano po zastosowaniu skojarzonej immunoterapii poprzez nieablacyjne autologiczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych szpiku.68 Jednak ze względu na duże ryzyko związane z tą metodą podejmuje się starania zmierzające do opracowania skutecznej terapii skojarzonej o większym profilu bezpieczeństwa (np. globulina antytymocytarna i czynnik wzrostu kolonii granulocytów). Terapie z zastosowaniem antygenów okazały się mniej skuteczne, poza różnego stopnia zwiększeniem stężenia peptydu C u dorosłych otrzymujących DiaPep277, peptyd pozyskany z białka szoku termicznego HSP 6069-72 lub otrzymujących GAD z wodorotlenkiem glinu.71,72 Terapia komórkowa (np. z zastosowaniem namnożonych in vitro autologicznych limfocytów T regulatorowych i wlewu krwi pępowinowej73) jest dobrze tolerowana. Metoda ta jest obecnie przedmiotem badań, lecz należy jeszcze potwierdzić jej skuteczność w zachowaniu funkcji komórek ß. Zastosowanie mogą także znaleźć leki przeciwzapalne oraz agoniści GLP-1 stymulujące naprawę i regenerację komórek ß, a także terapia skojarzona z witaminą D i etanerceptem. Prawdopodobnie najskuteczniejsza jest ukierunkowana terapia skojarzona.74,75 Dzieci chore na cukrzycę typu 1 i ich rodziców należy poinformować, że faza remisji w przebiegu cukrzycy jest przemijająca i nie oznacza całkowitego ustąpienia cukrzycy. Aktualnie nie jest znany lek, który długotrwale przywracałby funkcję komórek ß.

Faza przewlekła, dożywotnia insulinozależność

Przejście z fazy częściowej remisji do fazy przewlekłej, dożywotniej insulinozależności zwykle jest związane ze stopniowym wygasaniem resztkowej funkcji komórek ß. Jednak na podstawie oceny stężenia peptydu C w ultraczułych testach wykazano, że wytwarzanie pewnych ilości endogennej insuliny utrzymuje się długotrwale nawet u 75% chorych. Obecnie leczenie substytucyjne egzogenną insuliną jest jedyną formą leczenia dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1.

Przeszczepianie komórek ß

Przeszczepianie wysp trzustkowych stało się skuteczniejsze od czasu wprowadzenia mniej toksycznych dla komórek ß leków immunosupresyjnych oraz bardziej wyrafinowanych technik uzyskiwania odpowiedniej liczby zdolnych do życia komórek ß.76,77Obecnie główne wskazanie stanowi leczenie epizodów nieuświadomionej hipoglikemii u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1, u których inne metody, takie jak ciągły podskórny wlew insuliny, były nieskuteczne. W trzecim roku po przeszczepieniu niezależność od insuliny udaje się utrzymać u mniej niż połowy (44%) biorców, a w piątym roku po przeszczepieniu – u około 25%.78 Ograniczeniem tej metody jest rzadka możliwość pobrania trzustki od osoby zmarłej (zwłaszcza przy uwzględnieniu, że około połowa biorców wymaga powtórnego przeszczepienia) oraz konieczność stosowania leczenia immunosupresyjnego przez całe życie. W związku z tym głównym celem jest opracowanie komórek ß posiadających otoczkę chroniącą ją przed komórkami układu odpornościowego gospodarza. Postęp w biologii komórek ß i komórek macierzystych daje nadzieję na opracowanie – jako materiału do przeszczepienia – ludzkich komórek progenitorowych części wewnątrzwydzielniczej trzustki pochodzących z ludzkich komórek embrionalnych.79,80

Piśmiennictwo:

1. Barrett J.C., Clayton D.G., Concannon P., et al.: Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nat. Genet., 2009; 41: 703–707
2. Noble J.A., Valdes A.M., Cook M., Klitz W., Thomson G., Erlich H.A.: The role of HLA class II genes in insulin-dependent diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian, multiplex families. Am. J. Hum. Genet., 1996; 59: 1134–1148
3. Lambert A.P., Gillespie K.M., Thomson G., et al.: Absolute risk of childhood-onset type 1 diabetes defined by human leukocyte antigen class II genotype: a population-based study in the United Kingdom. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 4037–4043
4. Nguyen C., Varney M.D., Harrison L.C., Morahan G.: Definition of high-risk type 1 diabetes HLA-DR and HLA-DQ types using only three single nucleotide polymorphisms. Diabetes, 2013; 62: 2135–2140
5. Erlich H., Valdes A.M., Noble J., et al.: HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes, 2008; 57: 1084–1092
6. Watkins R.A., Evans-Molina C., Blum J.S., Dimeglio L.A.: Established and emerging biomarkers for the prediction of type 1 diabetes: a systematic review. Transl. Res., 2014; pii: S1931-5244(14)00 078–4
7. Aly T.A., Ide A., Jahromi M.M., et al.: Extreme genetic risk for type 1A diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 14 074–14 079
8. Steck A.K., Wong R., Wagner B., et al.: Effects of non-HLA gene polymorphisms on development of islet autoimmunity and type 1 diabetes in a population with high-risk HLA-DR, DQ genotypes. Diabetes, 2012; 61: 753–758
9. Ziegler A.G., Rewers M., Simell O., et al.: Seroconversion to multiple islet auto antibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA, 2013; 309: 2473–2479
10. Bonifacio E., Krumsiek J., Winkler C., Theis F.J., Ziegler A.G.: A strategy to find gene combinations that identify children who progress rapidly to type 1 diabetes after islet autoantibody seroconversion. Acta Diabetol., 2014; 51: 403–411
11. DPT-1 Study Group: Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2002; 346: 1685–1691
12. Xu P., Wu Y., Zhu Y., et al.: Prognostic performance of metabolic indexes in predicting onset of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2010; 33: 2508–2513
13. Xu P., Beam C.A., Cuthbertson D., et al.: Prognostic accuracy of immunologic and metabolic markers for type 1 diabetes in a high-risk population: receiver operating characteristic analysis. Diabetes Care, 2012; 35: 1975–1980
14. Gillespie K.M., Bain S.C., Barnett A.H., et al.: The rising incidence of childhood type 1 diabetes and reduced contribution of high-risk HLA haplotypes. Lancet, 2004; 364: 1699–1700
15. Fourlanos S., Varney M.D., Tait B.D., et al.: The rising incidence of type 1 diabetes is accounted for by cases with lower-risk human leukocyte antigen genotypes. Diabetes Care, 2008; 31: 1546–1549
16. Hermann R., Knip M., Veijola R., et al.: Temporal changes in the frequencies of HLA genotypes in patients with type 1 diabetes–indication of an increased environmental pressure? Diabetologia, 2003; 46: 420–425
17. McIntosh E.D., Menser M.A.: A fifty-year follow-up of congenital rubella. Lancet, 1992; 340: 414–415
18. Takasu N., Ikema T., Komiya I., Mimura G.: Forty-year observation of 280 Japanese patients with congenital rubella syndrome. Diabetes Care, 2005; 28: 2331–2332
19. Yeung G., Rawlinson W.D., Craig M.E.: Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus – a systematic review of molecular studies. Br. Med. J., 2011; 342: d35
20. Akerblom H.K., Virtanen S.M., Ilonen J., et al.: Dietary manipulation of beta cell autoimmunity in infants at increased risk of type 1 diabetes: a pilot study. Diabetologia, 2005; 48: 829–837
21. Norris J.M., Barriga K., Klingensmith G., et al.: Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA, 2003; 290: 1713–1720
22. Ziegler A.G., Schmid S., Huber D., Hummel M., Bonifacio E.: Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA, 2003; 290: 1721–1728
23. Cardwell C.R., Stene L.C., Ludvigsson J., et al.: Breastfeeding and childhood-onset type 1 diabetes: a pooled analysis of individual participant data from 43 observational studies. Diabetes Care, 2012; 35: 2215–2225
24. Norris J.M., Yin X., Lamb M.M., et al.: Omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes. JAMA, 2007; 298: 1420–1428
25. Tizaoui K., Kaabachi W., Hamzaoui A., Hamzaoui K.: Contribution of VDR polymorphisms to type 1 diabetes susceptibility: systematic review of case-control studies and meta-analysis. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2014; 143C: 240–249
26. Simpson M., Brady H., Yin X., et al.: No association of vitamin D intake or 25-hydroxyvitamin D levels in childhood with risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Diabetologia, 2011; 54: 2779–2788
27. Raab J., Giannopoulou E.Z., Schneider S., et al.: Prevalence of vitamin D deficiency in pre-type 1 diabetes and its association with disease progression. Diabetologia, 2014; 57: 902–908
28. Couper J.J., Beresford S., Hirte C., et al.: Weight gain in early life predicts risk of islet autoimmunity in children with a first-degree relative with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: 94–99
29. Fourlanos S., Narendran P., Byrnes G.B., Colman P.G., Harrison L.C.: Insulin resistance is a risk factor for progression to type 1 diabetes. Diabetologia, 2004; 47: 1661–1667
30. Group T.S.: The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study. Ann. NY Acad. Sci., 2008; 1150: 1–13
31. Penno M.A., Couper J.J., Craig M.E., et al.: Environmental determinants of islet autoimmunity (ENDIA): a pregnancy to early life cohort study in children at-risk of type 1 diabetes. BMC Pediatr., 2013; 13: 124
32. Hummel S., Pflüger M., Hummel M., Bonifacio E., Ziegler A.G.: Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study. Diabetes Care, 2011; 34: 1301–1305
33. Vaarala O., Ilonen J., Ruohtula T., et al.: Removal of bovine insulin from cow’s milk formula and early initiation of beta-cell autoimmunity in the FINDIA Pilot Study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2012; 166: 608–614
34. Knip M., Virtanen S.M., Seppa K., et al.: Dietary intervention in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 1900–1908
35. TRIGR Study Group, Akerblom H.K., Krischer J., et al.: The Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR) study: recruitment, intervention and followup. Diabetologia, 2011; 54: 627–633
36. Knip M., Akerblom H.K., Becker D., et al.: Hydrolyzed infant formula and early ß-cell autoimmunity: a randomized clinical trial. JAMA, 2014; 311: 2279–2287
37. Chase H.P., Lescheck E., Rafkin-Mervis L., et al.: Nutritional intervention to prevent (NIP) type 1 diabetes: a pilot trial. Infant Child Adolesc. Nutr., 2009; 1: 98–107
38. Achenbach P., Barker J., Bonifacio E., Group P-PS: Modulating the natural history of type 1 diabetes in children at high genetic risk by mucosal insulin immunization. Curr. Diab. Rep., 2008; 8: 87–93
39. Gale E.A., Bingley P.J., Emmett C.L., Collier T.: European nicotinamide diabetes intervention trial G. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet, 2004; 363: 925–931
40. Skyler J.S., Krischer J.P., Wolfsdorf J., et al.: Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: the diabetes prevention trial – type 1. Diabetes Care, 2005; 28: 1068–1076
41. Skyler J.S.: Update on worldwide efforts to prevent type 1 diabetes. Ann. NY Acad. Sci., 2008; 1150: 190–196
42. Fourlanos S., Perry C., Gellert S.A., et al.: Evidence that nasal insulin induces immune tolerance to insulin in adults with autoimmune diabetes. Diabetes, 2011; 60: 1237–1245
43. Harrison L.C., Honeyman M.C., Steele C.E., et al.: Pancreatic beta-cell function and immune responses to insulin after administration of intranasal insulin to humans at risk for type 1 diabetes. Diabetes Care, 2004; 27: 2348–2355
44. Han M.X., Craig M.E.: Research using autologous cord blood – time for a policy change. Med. J. Aust., 2013; 199: 288–299
45. Elding Larsson H., Vehik K., Bell R., et al.: Reduced prevalence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes in young children participating in longitudinal follow-up. Diabetes Care, 2011; 34: 2347–2352
46. Usher-Smith J.A., Thompson M.J., Sharp S.J., Walter F.M.: Factors associated with the presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes in children and young adults: a systematic review. BMJ, 2011; 343: d4092
47. Wolfsdorf J., Craig M.E., Daneman D., et al.: Diabetic ketoacidosis in children and adolescents with diabetes. Pediatr. Diabetes, 2009; 10 (Suppl. 12): 118–133
48. Zeitler P., Fu J., Tandon N., Nadeau K., Urakami T., Bartlett T., et al.: Type 2 diabetes in the child and adolescent. Pediatric Diabetes, 2014; 15 (Suppl. 20): 26–46
49. Kapellen T.M., Gausche R., Dost A., et al.: Children and adolescents with type 1 diabetes in Germany are more overweight than healthy controls: results comparing DPV database and CrescNet database. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2014; 27: 209–214
50. Islam S.T., Abraham A., Donaghue K.C., et al.: Plateau of adiposity in Australian children diagnosed with type 1 diabetes: a 20-year study. Diabet. Med., 2014; 31: 686–690
51. Lombardo F., Valenzise M., Wasniewska M., et al.:Two year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency and duration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis. Diabetes Nutr. Metab., 2002; 15: 246–251
52. Akirav E., Kushner J.A., Herold K.C.: Beta-cell mass and type 1 diabetes: going, going, gone? Diabetes, 2008; 57: 2883–2888
53. Mortensen H.B., Hougaard P., Swift P., et al.: New definition for the partial remission period in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: 1384–1390
54. Neylon O.M., White M., O’Connell M.A., Cameron F.J.: Insulin-dose-adjusted HbA1c-defined partial remission phase in a paediatric population – when is the honeymoon over? Diabet. Med., 2013; 30: 627–628
55. Böber E., Dündar B., Büyükgebiz A.: Partial remission phase and metabolic control in type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001; 14: 435–441
56. Bowden S.A., Duck M.M., Hoffman R.P.: Young children (<5 yr) and adolescents (>12 yr) with type 1 diabetes mellitus have low rate of partial remission: diabetic ketoacidosis is an important risk factor. Pediatr. Diabetes, 2008; 9: 197–201
57. DCCT. Effect of intensive therapy on residua beta-cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. A randomized, controlled trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Ann. Intern. Med., 1998; 128: 517–523
58. Buckingham B., Beck R.W., Ruedy K.J., et al.: Effectiveness of early intensive therapy on ß-cell preservation in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2013; 36: 4030–4035
59. Steffes M.W., Sibley S., Jackson M., Thomas W.: Betacell function and the development of diabetes-related complications in the diabetes control and complications trial. Diabetes Care, 2003; 26: 832–836
60. Greenbaum C.J., Beam C.A., Boulware D., et al.: Fall in C-peptide during first 2 years from diagnosis: evidence of at least two distinct phases from composite Type 1 Diabetes TrialNet data. Diabetes, 2012; 61: 2066–2073
61. Oram R.A., Jones A.G., Besser R.E., et al.: The majority of patients with long-duration type 1 diabetes are insulin microsecretors and have functioning beta cells. Diabetologia, 2014; 57: 187–191
62. Skyler J.S., Greenbaum C.J., Lachin J.M., et al.: Type 1 Diabetes TrialNet – an international collaborative clinical trials network. Ann. NY Acad. Sci. 2008; 1150: 14–24
63. Vudattu N.K., Herold K.C.: Treatment of new onset type 1 diabetes with teplizumab: successes and pitfalls in development. Expert Opin. Biol. Ther., 2014; 14: 377–385
64. Orban T., Bundy B., Becker D.J., et al.: Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 2011; 378: 412–419
65. Orban T., Bundy B., Becker D.J., et al.: Costimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: follow-up 1 year after cessation of treatment. Diabetes Care, 2014; 37: 1069–1075
66. Pescovitz M.D., Greenbaum C.J., Bundy B., et al.: B-lymphocyte depletion with rituximab and ß-cell function: two-year results. Diabetes Care, 2014; 37: 453–459
67. Hagopian W., Ferry R.J., Sherry N., et al.: Teplizumab preserves C-peptide in recent-onset type 1 diabetes: twoyear results from the randomized, placebo-controlled Protégé trial. Diabetes, 2013; 62: 3901–3908
68. Couri C.E., Oliveira M.C., Stracieri A.B., et al.: C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA, 2009; 301: 1573–1579
69. Raz I., Ziegler A.G., Linn T., et al.: Treatment of recentonset type 1 diabetic patients with DiaPep277: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized phase 3 trial. Diabetes Care, 2014; 37: 1392–1400
70. Buzzetti R., Cernea S., Petrone A., et al.: C-peptide response and HLA genotypes in subjects with recentonset type 1 diabetes after immunotherapy with DiaPep277: an exploratory study. Diabetes, 2011; 60: 3067–3072
71. Ludvigsson J., Faresjo M., Hjorth M., et al.: GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 1909–1920
72. Ludvigsson J., Chéramy M., Axelsson S., et al.: GADtreatment of children and adolescents with recent-onset Type 1 diabetes preserves residual insulin secretion after 30 months. Diabetes Metab. Res. Rev., 2014; 30: 405–414
73. Haller M.J., Wasserfall C.H., Hulme M.A., et al.: Autologous umbilical cord blood transfusion in young children with type 1 diabetes fails to preserve C-peptide. Diabetes Care, 2011; 34: 2567–2569
74. Brooks-Worrell B., Palmer J.P.: Prevention versus intervention of type 1 diabetes. Clin. Immunol., 2013; 149: 332–338
75. Ludvigsson J.: Combination therapy for preservation of beta cell function in type 1 diabetes: new attitudes and strategies are needed!. Immunol. Lett., 2014; 159: 30–35
76. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A., et al.: Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl. J. Med., 2000; 343: 230–238
77. Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A., et al.: Five-year follow up after clinical islet transplantation. Diabetes, 2005; 54: 2060–2069
78. Barton F.B., Rickels M.R., Alejandro R., et al.: Improvement in outcomes of clinical islet transplantation: 1999–2010. Diabetes Care, 2012; 35: 1436–1445
79. Bouwens L., Houbracken I., Mfopou J.K.: The use of stem cells for pancreatic regeneration in diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol., 2013; 9: 598–606
80. Chhabra P., Brayman K.L.: Stem cell therapy to cure type 1 diabetes: from hype to hope. Stem. Cells Transl. Med., 2013; 2: 328–336

Czytaj następny: Cukrzyca typu 2 u dzieci i młodzieży

Powrót do: Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy u dzieci i młodzieży

Udostępnij:

Dodaj swoją opinię

Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny.

Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy u dzieci i młodzieży

Aktualne (2014) wytyczne International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD)
Medycyna Praktyczna Pediatria, Wydanie Specjalne 5/2015

Drogowskaz dla lekarza

Jak rozpoznawać i leczyć stan przedcukrzycowy i cukrzycę typu 2?

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie diabetologii? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!