Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
Jestem lekarzem Jestem pacjentem

Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy monogenowej u dzieci i młodzieży

Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy monogenowej u dzieci i młodzieżyOcena:
15.07.2016
O. Rubio-Cabezas, A.T. Hattersley, P.R. Njolstad, W. Młynarski, S. Ellard, N. White, D. Vu Chi, M.E. Craig
The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescent. Pediatric Diabetes, 2014; 15 (suppl. 20): 47–64

Tłumaczyła dr n. med. Katarzyna Pawińska-Wąsikowska Konsultowała prof. dr hab. n. med. Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Skróty: ALMS– zespół Altsröma, BBS – zespół Bardeta i Biedla, NDM – cukrzyca noworodków, PNDM – utrwalona cukrzyca noworodków, TNDM – przemijająca cukrzyca noworodków

Zalecenia

- Cukrzyca monogenowa występuje rzadko, stanowiąc około 1–4% wszystkich przypadków cukrzycy rozpoznawanych u dzieci (B).

- U wszystkich pacjentów, u których cukrzycę rozpoznano w pierwszych 6 miesiącach życia, z uwagi na bardzo rzadkie występowanie cukrzycy typu 1 w tym wieku należy bezzwłocznie przeprowadzić genetyczne testy diagnostyczne w celu określenia szczególnego podtypu cukrzycy monogenowej – cukrzycy noworodków (neonatal diabetes mellitus – NDM) (B). Jeżeli cukrzycę rozpoznano między 6. a 12. miesiącem życia, genetyczne testy diagnostyczne należy wykonać jedynie u tych chorych, u których nie stwierdza się autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych, ponieważ w tym wieku większość dzieci choruje na cukrzycę typu 1 (B).

- Badania genetyczne w NDM pozwalają wyodrębnić pacjentów z mutacją genu kanału potasowego wymagających leczenia dużymi dawkami pochodnych sulfonylomocznika oraz pacjentów z przemijającą cukrzycą noworodków (transient neonatal diabetes mellitus – TNDM), która ustępuje samoistnie, jednak w późniejszym czasie może nawracać. Dodatkowo badania genetyczne dostarczają informacji o prawdopodobieństwie wystąpienia innych objawów, takich jak niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki czy opóźnienie rozwoju (B).

- Cukrzycę typu MODY (maturity-onset diabetes of the young) należy podejrzewać w przypadku: · cukrzycy u jednego z rodziców oraz krewnego pierwszego stopnia tego rodzica u chorego bez charakterystycznych cech cukrzycy typu 1 (bez autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych, brak zapotrzebowania albo małe zapotrzebowanie na insulinę 5 lat po rozpoznaniu [stymulowane stężenie peptydu C >200 pmol/l]) oraz bez cech cukrzycy typu 2 (znaczna otyłość, rogowacenie ciemne); · łagodnej hiperglikemii na czczo, niepostępującej z czasem (tzn. o stabilnym charakterze) – w tych przypadkach należy wykonać badania genetyczne w kierunku mutacji genu glukokinazy (GCK), najczęstszej przyczyny utrwalonej, przygodnej hiperglikemii u dzieci (B).

- Obecność charakterystycznych objawów klinicznych może sugerować szczególne postaci MODY, na przykład wady rozwojowe nerek lub torbiele nerek występują w postaci HNF1B-MODY, a makrosomia i/lub noworodkowa hipoglikemia w HNF4A-MODY (C). W rodzinnej objawowej cukrzycy dziedziczonej autosomalnie dominująco w diagnostyce różnicowej należy w pierwszej kolejności wykluczyć mutacje genu czynnika jądrowego hepatocytów 1α (HNF1A, HNF1A-MODY), podczas gdy mutacje genu GCK są najczęstszą przyczyną hiperglikemii bez objawów klinicznych (B).

- Wyniki diagnostycznych testów genetycznych należy przedstawić rodzinie pacjenta w możliwe jasny i jednoznaczny sposób, ponieważ mogą mieć istotny wpływ na dalsze postępowanie i leczenie (E).

- Zaleca się skierowanie pacjenta do specjalistów zajmujących się opieką nad chorymi na cukrzycę monogenową lub do ośrodka badań genetycznych, jeżeli konieczne jest przeprowadzenie prognostycznych badań genetycznych u pacjentów bez objawów klinicznych (E).

- Niektóre postaci MODY, takie jak HNF1A-MODY i HNF4A-MODY, dobrze odpowiadają na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika (B).

- W przebiegu GCK-MODY łagodna hiperglikemia na czczo nie postępuje w czasie całego dzieciństwa, nie występują powikłania cukrzycy (B), a chorzy nie odpowiadają na małe dawki insuliny, ani na doustne leki przeciwcukrzycowe (C), dlatego nie powinno się ich leczyć.

Wprowadzenie

Cukrzyca monogenowa jest następstwem jednej lub wielu mutacji w obrębie jednego genu. Może być dziedziczona dominująco, recesywnie lub niemendlowsko bądź też może stanowić wynik nowo powstałej mutacji powodującej wystąpienie przypadku sporadycznego (tzw. mutacja de novo). Dotychczas opisano ponad 40 różnych typów cukrzycy monogenowej u dzieci, wszystkie o charakterystycznym obrazie klinicznym i określonym sposobie dziedziczenia.
Rodzinną postać cukrzycy o łagodnym przebiegu występującą u młodzieży i młodych dorosłych po raz pierwszy opisano wiele lat temu.1,2 Mimo że rozpoznawano ją u młodych chorych, klinicznie przypominała ona cukrzycę insulinoniezależną typową dla początku w późniejszym wieku, dlatego ten nowy podtyp rodzinnie występującej cukrzycy określono akronimem MODY.3 Dość wcześnie zaczęto podejrzewać, że MODY może być chorobą monogenową, ponieważ chorzy przekazywali chorobę potomstwu zgodnie z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.4 Obecnie MODY jest najczęstszym podtypem monogenowej cukrzycy. Wszystkie dotychczas poznane podtypy MODY spowodowane są dominującą, heterozygotyczną mutacją genów ważnych dla rozwoju lub funkcji komórek ß wysp trzustkowych.1,5 Jednakże ostatnio opisano kilka podtypów cukrzycy monogenowej klinicznie i genetycznie odmiennych od MODY.6 U niektórych chorych cukrzyca monogenowa jest wynikiem nowo powstałej mutacji (nieodziedziczonej od rodziców), a w takich przypadkach wywiad rodzinny nie wskazuje na monogenowy charakter choroby. 7-9 Dodatkowo, brak powszechnej wiedzy na temat cukrzycy monogenowej utrudnia ustalenie rozpoznania i sprawia, że u większości chorych z potwierdzoną genetycznie cukrzycą monogenową początkowo rozpoznaje się cukrzycę typu 1 lub, rzadziej, typu 2.13 Mimo że cukrzyca monogenowa występuje rzadko, to stanowi około 1–4% wszystkich przypadków cukrzycy rozpoznawanych u dzieci.14-16

Znaczenie kliniczne rozpoznania cukrzycy monogenowej

Ustalenie rozpoznania cukrzycy monogenowej u dzieci zwykle poprawia opiekę kliniczną nad nimi. Określenie swoistego genetycznego podłoża choroby pozwala przewidzieć jej przebieg kliniczny, wprowadzić najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta leczenie, łącznie z leczeniem farmakologicznym. Ustalenie rozpoznania niesie ponadto konsekwencje dla rodziny chorego, umożliwiając właściwe poradnictwo genetyczne i uruchamiając badania genetyczne krewnych chorujących na cukrzycę, często powodując zmianę klasyfikacji ich rozpoznania i modyfikację leczenia.

Wskazania do przeprowadzenia testów genetycznych

W przeciwieństwie do cukrzycy typu 1 i 2, których nie można rozpoznać na podstawie pojedynczego testu, w cukrzycy monogenowej możliwe jest przeprowadzenie czułych i swoistych testów genetycznych. Diagnostyka molekularna jest obecnie dostępna w wielu krajach na świecie i jest szczególnie zalecana u chorych, u których podejrzewa się cukrzycę monogenową (p. niżej – przyp. red.). Chorzy i ich opiekunowie prawni powinni podpisać odpowiednią, świadomą zgodę na przeprowadzenie badań molekularnych przed ich wykonaniem. Badania genetyczne w kierunku niektórych postaci cukrzycy monogenowej są dostępne nieodpłatnie w ramach prowadzonych badań naukowych (np. www.diabetesgenes.org, http://monogenicdiabetes. uchicago.edu/, www.pediatria.umed.pl/ team/en/contact, www.mody.no oraz www.euro-wabb. org/pl/european-genetic-diagnostic-laboratories-pl).
W przyszłości sekwencjowanie nowej generacji umożliwiające jednoczesną analizę wielu genów przy niższym koszcie badań może stać się alternatywą dla tradycyjnych testów diagnostycznych. 17-20 Do tego czasu zaleca się rozsądny dobór kandydatów wymagających przeprowadzenia badań diagnostycznych. Najprostszym sposobem maksymalizacji efektywności kosztowej tradycyjnych testów genetycznych jest zwiększenie odsetka dodatnich wyników poprzez racjonalny wybór właściwych genów lub genu na podstawie fenotypu klinicznego, immunologicznego i/lub biochemicznego pacjenta.21,22 Wydaje się to stosunkowo łatwe, gdy dodatkowe objawy kliniczne jednoznacznie sugerują dany podtyp cukrzycy, natomiast bardzo trudne, gdy cukrzyca jest jedyną manifestacją choroby monogenowej.

Kiedy podejrzewać, że rozpoznanie cukrzycy typu 1 u dzieci jest błędne?

Objawy sugerujące możliwość rozpoznania cukrzycy monogenowej występujące u dzieci, u których początkowo rozpoznano cukrzycę typu 1, wymieniono poniżej (z wyjątkiem wieku poniżej 6 miesięcy w chwili rozpoznania, żaden nie jest patognomoniczny i należy go analizować łącznie z innymi):
1) rozpoznanie przed ukończeniem 6. miesiąca życia, ponieważ cukrzyca typu 1 bardzo rzadko występuje w tej grupie wiekowej2,23
2) cukrzyca u jednego z rodziców i innych krewnych pierwszego stopnia tego rodzica
3) nie występują autoprzeciwciała przeciwko komórkom wysp trzustkowych, zwłaszcza w momencie rozpoznania
4) zachowana czynność komórek ß wysp trzustkowych, z niewielkim zapotrzebowaniem na insulinę i obecnością peptydu C w wykrywalnym stężeniu (we krwi lub moczu) przez dłuższy okres fazy częściowej remisji (5 lat po rozpoznaniu).

Kiedy podejrzewać, że rozpoznanie cukrzycy typu 2 u dzieci jest błędne?

Cukrzyca typu 2 u młodych osób występuje zwykle w okresie dojrzewania, a większość pacjentów jest otyła. Objawy, które sugerują możliwość występowania cukrzycy monogenowej w tej grupie chorych są następujące:
1) nie stwierdza się znacznej otyłości
2) nie wykryto rogowacenia ciemnego i/lub innych cech zespołu metabolicznego
3) przynależność do grupy etnicznej, w której rzadko występuje cukrzyca typu 2 (np. Europejczycy rasy białej)
4) silnie dodatni wywiad rodzinny w kierunku występowania cukrzycy bez otyłości.

Interpretacja wyników testów genetycznych

Pomimo oczywistych korzyści klinicznych wynikających z rosnącej świadomości oraz szerszej dostępności testów genetycznych należy zachować ostrożność podczas interpretacji ich wyników,24 od tego zależy bowiem dalsze postępowanie kliniczne z chorym i jego rodziną. Niezwykle ważne jest zatem przedstawienie wyników testów genetycznych w jasny i jednoznaczny sposób, tak aby zarówno lekarz, jak i pacjent otrzymał odpowiednią i zrozumiałą informację. Według opublikowanych zaleceń dotyczących niezbędnych treści, które powinny się znaleźć w opisie wyników testów genetycznych w kierunku MODY,25 wynik musi zawierać opis metody wykorzystanej do badań przesiewowych w kierunku mutacji, informację, czy mutacja wystąpiła de novo, a jeżeli tak, to jakie są dowody na jej patogenność, oraz szacunkowe prawdopodobieństwo odziedziczenia cukrzycy przez potomstwo chorego. Jeżeli konieczne jest prognostyczne badanie bezobjawowych pacjentów, matczyzaleca się skierowanie ich do wyspecjalizowanego ośrodka badań genetycznych.

Szczególne podtypy cukrzycy monogenowej i ich leczenie

Różne podtypy cukrzycy monogenowej w zależności od dominującego patomechanizmu można podzielić na dwie oddzielne grupy:26 z genetycznie uwarunkowanym upośledzeniem wydzielania insuliny oraz z genetycznie uwarunkowanym upośledzeniem działania insuliny. Większość przypadków cukrzycy monogenowej u dzieci jest wynikiem mutacji genów prowadzących do zmniejszenia liczby komórek ß lub upośledzenia ich czynności, chociaż w rzadkich przypadkach przyczyną cukrzycy jest mutacja powodująca bardzo ciężką insulinooporność.
Rozpoznanie cukrzycy monogenowej należy rozważyć w następujących sytuacjach klinicznych:
1) cukrzyca rozpoznana w pierwszych 6 miesiącach życia (NDM)
2) rodzinnie występująca cukrzyca lub łagodna hiperglikemia dziedziczona autosomalnie dominująco
3) cukrzyca związana z objawami pozatrzustkowymi
4) monogenowe zespoły insulinooporności.

NDM rozpoznawana między 6. a 12. miesiącem życia

Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunizacyjnym niezwykle rzadko rozwija się w pierwszych 6 miesiącach życia.23,27 Mimo że autoprzeciwciała przeciwko antygenom komórek ß mogą niekiedy występować u najmłodszych niemowląt chorych na cukrzycę,23 obecnie przyjmuje się, że za większość takich przypadków odpowiedzialne są mutacje FOXP3, a nie cukrzyca typu 1.28 Dlatego u wszystkich pacjentów, u których rozpoznano cukrzycę w pierwszych 6 miesiącach życia, należy przeprowadzić badania genetyczne w kierunku monogenowej NDM. Niekiedy cukrzycę monogenową można rozpoznać między 6. a 12. miesiącem życia,12,29,30 chociaż większość tych dzieci choruje na cukrzycę typu 1. Wielu pacjentów z NDM rodzi się ze zbyt małą masą w stosunku do wieku płodowego, co odzwierciedla prenatalny niedobór insuliny stymulującej wzrastanie wewnątrzmaciczne płodu.31 Około połowy chorych wymaga leczenia przez całe życie w celu właściwej kontroli glikemii. Rozpoznaje się wówczas utrwaloną cukrzycę noworodków (permanent neonatal diabetes mellitus – PNDM). W pozostałych przypadkach cukrzyca zwykle ustępuje w ciągu kilku tygodni lub miesięcy, jest to przemijająca cukrzyca noworodków (transient neonatal diabetes mellitus – TNDM), chociaż u niektórych chorych może dojść do nawrotu choroby w późniejszym okresie życia. U chorych w obu przypadkach częściej obserwuje się izolowaną cukrzycę, aczkolwiek u niektórych pacjentów występują również różnorodne pozatrzustkowe objawy typowe dla poszczególnych mutacji genowych, co może ułatwiać wybór odpowiednich testów genetycznych (tab. 1.). Genetyczne tło większości przypadków TNDM jest wciąż nieznane: około 2/3 trzecich zachorowań spowodowane jest nieprawidłowościami regionu 6q24 podlegającego naznaczeniu rodzicielskiemu, 32,33 a za większość pozostałych przypadków odpowiada mutacja aktywująca jeden z genów kodujących dwie podjednostki zależnego od ATP kanału potasowego (KATP) błony komórkowej komórek ß (KCNJ11 lub ABCC8).34 Nieliczne przypadki TNDM spowodowane są mutacjami w innych genach, w tym HNF1B,35 INS (gen preproinsuliny) 36 itp. W przeciwieństwie do tego nie znamy tła genetycznego około 30% przypadków PNDM, chociaż jej najczęstszą znaną przyczyną wśród niespokrewnionych ze sobą pacjentów jest mutacja genu kodującego kanał KATP lub genu INS.37,38 W przypadku pokrewieństwa rodziców najczęstszą przyczyną jest zespół Wolcott i Rallisona lub homozygotyczne mutacje genu glukokinazy.37

TNDM spowodowana zaburzeniem w locus 6q24 podlegającym naznaczeniu rodzicielskiemu

Zaburzenia w locus 6q24 zawierającego geny PLAGL1HYMAI są najczęstszą przyczyną NDM, powodujące zawsze TNDM.39 W warunkach prawidłowych region ten podlega naznaczeniu matczynemu, z ekspresją alleli odziedziczonych jedynie od ojca. Ostatecznie TNDM spowodowana jest nadmierną ekspresją genów ulegających naznaczeniu40 w wyniku trzech dotychczas zidentyfikowanych różnych molekularnych mechanizmów: disomii rodzicielskiej ojcowskiego chromosomu 6 (całkowita lub częściowa, odpowiedzialna za 50% sporadycznych przypadków TNDM), niezrównoważona duplikacja ojcowskiego locus 6q24 (obecna w większości rodzinnych przypadków) oraz zaburzenia metylacji matczynych alleli (obecne w niektórych sporadycznych przypadkach).41 Zaburzenia metylacji mogą obejmować jedynie locus 6q24 lub stanowić część zespołu uogólnionej hipometylacji z towarzyszącymi objawami klinicznymi w postaci wrodzonych wad serca, wad mózgu itp.42 Niektóre przypadki TNDM, wtórne do licznych zaburzeń metylacji, uwarunkowane są recesywną mutacją genu ZFP57, genu zlokalizowanego na chromosomie 6p, odpowiadającego za regulację metylacji DNA.43
Dzieci z zaburzeniami w locus 6q24 rodzą się z cechami znacznego wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania i bardzo wcześnie, zwykle w pierwszych tygodniach życia, rozwija się u nich ciężka hiperglikemia, ale bez towarzyszącej ketozy. 41,44 Pomimo znacznego nasilenia objawów w początkowym okresie choroby, szybko można zmniejszyć dawkę insuliny, dlatego większość pacjentów około 12. tygodnia życia (mediana) nie wymaga już leczenia. U 1/3 chorych stwierdza się duży język (macroglossia), rzadziej przepuklinę pępkową. W okresie remisji cukrzycy podczas ostrych chorób towarzyszących może się pojawić przejściowa hiperglikemia.45 Nawroty cukrzycy wystąpią u 50–60% chorych, zwykle w okresie dojrzewania, chociaż opisywano je również u dzieci 4-letnich. Nawrót cukrzycy klinicznie przypomina cukrzycę typu 2 o wczesnym początku, z brakiem pierwszej fazy sekrecji insuliny. Leczenie insuliną nie zawsze jest konieczne (zwykle chorzy odpowiadają na terapię doustnymi pochodnymi sulfonylomocznika). W przypadku, gdy konieczna jest insulinoterapia, dawka insuliny zwykle jest mniejsza niż u chorych na cukrzycę typu 1.
Opisane powyżej etapy cukrzycy nie występują u wszystkich pacjentów. Interesujący jest fakt, że u niektórych krewnych nosicieli mutacji w wieku dorosłym wystąpi cukrzyca typu 2 lub cukrzyca ciężarnych bez udokumentowanej NDM w wywiadzie, sugerując istnienie innych genetycznych lub epigenetycznych czynników wpływających na różne manifestacje kliniczne zaburzeń dotyczących chromosomu 6q24.32
Znaczenie poradnictwa genetycznego zależy od molekularnego mechanizmu w etiologii cukrzycy. Jednorodzicielska disomia chromosomu 6 na ogół występuje sporadycznie, stąd ryzyko ponownego wystąpienia u rodzeństwa lub potomstwa chorych jest małe. W przypadku duplikacji ojcowskiego regionu 6q24 prawdopodobieństwo przekazania potomstwu mutacji i choroby przez mężczyzn wynosi 50%, natomiast kobiety przekazują potomstwu duplikację genów, ale u ich dzieci nie rozwinie się cukrzyca. W tym przypadku TNDM może się pojawić w kolejnym pokoleniu, kiedy bezobjawowi synowie przekażą zaburzenie genetyczne swoim dzieciom. Niektóre zaburzenia metylacji (np. mutacja genu ZFP57) dziedziczone są autosomalnie recesywnie, dlatego prawdopodobieństwo ich wystąpienia u rodzeństwa wynosi 25% i jest niemal nieistotne u potomstwa chorego na cukrzycę.

Tabela 1. Charakterystyka typów cukrzycy monogenowej występujących w okresie noworodkowym i niemowlęcyma
Gen Locus Dziedziczenie Cechy kliniczne Pozycja piśmiennictwa
zaburzenia rozwojowe trzustki
PLAGL1/HYMAI 6q24 zmienne (naznaczenie rodzicielskie) TNDM ± duży język ± przepuklina pępkowa 33
ZFP57 6p22.1 recesywne TNDM (mnogi zespół hipometylacji) ± duży język ± opóźnienie rozwoju ± przepuklina pępkowa ± wrodzona wada serca 43
PDX1 13q12.1 recesywne PNDM + agenezja trzustki (stolce tłuszczowe) 173
PTF1A 10p12.2 recesywne PNDM + agenezja trzustki (stolce tłuszczowe) + hipoplazja/aplazja móżdżku+ niewydolność oddechowa pochodzenia ośrodkowego 174
wzmacniacz PTF1A 10p12.2 recesywne PNDM+ agenezja trzustki bez wad OUN 89
HNF1B 17q21.3 dominujące TNDM + hipoplazja trzustki i torbiele nerek 35
RFX6 6q22.1 recesywne PNDM + atrezja przewodu pokarmowego + agenezja pęcherzyka żółciowego 175
GATA6 18q11.1-q11.2 dominujące PNDM + agenezja trzustki + wrodzona wada serca + wady dróg żółciowych 90
GATA4 8p23.1 dominujące PNDM + agenezja trzustki + wrodzona wada serca 176
GLIS3 9p24.3-p23 recesywne PNDM + wrodzona niedoczynność tarczycy + jaskra + włóknienie wątroby+ torbiele nerek 177
NEUROG3 10q21.3 recesywne PNDM + anendocrinosis (brak endokrynnych komórek jelitowych, biegunka z zaburzeniami trawienia) 178
NEUROD1 2q32 recesywne PNDM + hipoplazja móżdżku + zaburzenia widzenia + głuchota 179
PAX6 11p13 recesywne PNDM + małoocze + wady mózgowia 180
MNX1 7q36.3 recesywne PNDM + opóźnienie rozwoju + agenezja kości krzyżowej + zarośnięty odbyt 181, 175
NKX2-2 20p11.22 recesywne PNDM + opóźnienie rozwoju + hipotonia + niski wzrost + głuchota + zaparcie 182
nieprawidłowa funkcja komórek ß wysp trzustkowych
KCNJ11 11p15.1 sporadyczne lub dominujące PNDM/TNDM ± DEND 7
ABCC8 11p15.1 sporadyczne lub dominujące lub recesywne TNDM/PNDM ± DEND 48
INS 11p15.5 recesywne izolowana PNDM lub TNDM 36
GCK 7p15-p13 recesywne izolowana PNDM 83
SLC2A2 (GLUT2) 3q26.1-q26.3 recesywne zespół Fanconiego i Bickela: PNDM + hipergalaktozemia, upośledzenieczynności wątroby 183
SLC19A2 1q23.3 recesywne zespół Rogera: PNDM + niedokrwistość megaloblastyczna odpowiadającana leczenie tiaminą, głuchota czuciowo-odbiorcza 184
zniszczenie komórek ß wysp trzustkowych
INS 11p15.5 sporadyczne lubdominujące izolowna PNDM 9
EIF2AK3 2p11.2 recesywne zespół Wolcott i Rallisona: PNDM + wady układu kostnego + nawracjącezaburzenia czynności wątroby 77
IER3IP1 18q21.2 recesywne PNDM + małogłowie + lisencefalia + encefalopatia padaczkowa 185
FOXP3 Xp11.23-p13.3 recesywne, sprzężonez chromosomem X zespół IPEX (autoimmunizacyjna enteropatia, wyprysk, autoimmunizacyjna niedoczynność tarczycy i zwiększone stężenie IgE) 186
WFS1 4p16.1 recesywne PNDMb + zanik nerwu wzrokowego ± moczówka prosta ± głuchota 126
a zmodyfikowano na podstawie 37. pozycji piśmiennictwa
b średni wiek rozpoznania cukrzycy u pacjentów z mutacją genu WFS1 wynosi około 5 lat129
DEND – opóźnienie rozwoju, padaczka oraz cukrzyca noworodkowa, IgE – immunoglobuliny klasy IgE, IPEX – zaburzenia immunologiczne, poliendokrynopatia,enteropatia sprzężona z chromosomem X, PNDM – przetrwała cukrzyca noworodków, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, TNDM – przejściowa cukrzyca noworodków

NDM spowodowana mutacją genu kanału potasowego zależnego od ATP

Kanały KATP mają budowę złożonego heterooktameru składającego się z czterech tworzących par podjednostek kanału potasowego Kir6.2 oraz czterech podjednostek regulatorowych, kodowanych przez odpowiednio gen KCNJ11ABCC8.46 Regulują one sekrecję insuliny, wiążąc wewnątrzkomórkowy stan metaboliczny z aktywnością elektryczną błony komórek ß. Zwiększenie metabolizmu wewnątrzkomórkowego skutkuje zwiększeniem stosunku ATP/ADP w obrębie komórek ß wysp trzustkowych, co z kolei powoduje zamknięcie kanału KATP z depolaryzacją błony komórkowej i sekrecją insuliny.47 Mutacje aktywujące w zakresie genów KCNJ11ABCC8 uniemożliwiają zamknięcie kanału KATP, przeciwdziałając wydzielaniu insuliny w odpowiedzi na hiperglikemię i stanowią najczęstszą przyczynę PNDM,7,48-51 jak również drugą co do częstości przyczynę TNDM.34
U większości pacjentów z mutacją genu KCNJ11 występuje raczej PNDM niż TNDM (90 vs 10%), w przeciwieństwie do mutacji ABCC8, którą częściej spotyka się u chorych z TNDM (ok. 66%).48,52 Nie stwierdzono istotnych różnic między oboma typami NDM w odniesieniu do nasilenia wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrastania czy do wieku zachorowania.34,53 Pacjenci z mutacją kanału KATP typowo charakteryzują się mniejszym wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrastania oraz późniejszym rozpoznaniem cukrzycy niż pacjenci z nieprawidłowościami w obrębie locus 6q24, co sugeruje mniejszy niedobór insuliny w czasie ostatnich miesięcy rozwoju wewnątrzmacicznego oraz w czasie narodzin. Chorzy z KATP-TNDM zwykle wchodzą w remisję choroby później i szybciej dochodzi u nich do nawrotu niż u pacjentów z 6q24-TNDM.34
Objawy kliniczne u chorych z aktywującymi mutacjami kanału KATP sugerują istnienie insulinozależności z małym lub nieoznaczalnym stężeniem peptydu C. Często u tych chorych występuje kwasica ketonowa.54 U około 20% pacjentów z mutacją genu KCNJ11 oprócz cukrzycy na początku choroby występują również objawy neurologiczne,7,54,55 co wynika z ekspresji kanałów KATP w neuronach i miocytach.47,56 Najcięższe zaburzenie przebiega ze znacznym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego i padaczką o wczesnym początku i znane jest pod nazwą zespołu DEND (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes – opóźnienie rozwoju, padaczka, cukrzyca noworodków). Częściej występuje częściowy zespół DEND, w którym u chorych oprócz NDM stwierdza się mniej nasilone upośledzenie rozwoju i brak padaczki. Objawy neurologiczne rzadziej występują i zwykle mają łagodniejszy charakter u chorych z mutacją genu ABCC8.48,49 Jednakże niedawno wykazano, że niewielkie zaburzenia rozwoju psychomotorycznego, w tym zaburzenie koordynacji (szczególnie dyspraksja wzrokowo-przestrzenna) lub zaburzenia uwagi można stwierdzić w szczegółowych testach u wszystkich chorych z mutacjami kanału KATP.57
U około 90% pacjentów z aktywującymi mutacjami genów kanału KATP można zamienić insulinę na doustne pochodne sulfonylomocznika. 58,59 Zamiana leków zwykle poprawia kontrolę glikemii, nie zwiększając ryzyka hipoglikemii. W porównaniu z dorosłymi chorymi na cukrzycę typu 2, dawki leków w przeliczeniu na kilogram masy ciała są duże, a typowa dawka glibenklamidu wynosi 0,5 mg/kg mc./24 h, chociaż istnieją doniesienia o konieczności stosowania dawek 2,3 mg/kg mc./24 h.60,61 Z czasem po zamianie leków u wielu pacjentów można zmniejszyć dawkę pochodnych sulfonylomocznika, utrzymując bardzo dobrą kontrolę glikemii.58,62 Jedynym, dotychczas opisanym działaniem niepożądanym jest przejściowa biegunka oraz zmiana zabarwienia szkliwa zębów.63,64 W badaniach obrazowych mózgowia wykazano, że pochodne sulfonylomocznika penetrują przez barierę krew–mózg.65,66 Istnieją również opisy przypadków sugerujące, że pochodne sulfonylomocznika mogą częściowo złagodzić objawy neurologiczne.67-70
Mutacje aktywujące w genie KCNJJ11 powodujące NDM zawsze są heterozygotyczne. U większości chorych nie stwierdza się obciążającego wywiadu rodzinnego w kierunku NDM, gdyż w 90% przypadków są to mutacje de novo.71 Natomiast rodzinnie występujące przypadki cukrzycy charakteryzują się dziedziczeniem autosomalnym dominującym. Ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa rodzica z cukrzycą wynosi 50%. Podobnie jest w przypadku pacjentów z aktywującą mutacją w ABCC8, chociaż część pacjentów jest homozygotami lub złożonymi heterozygotami w odniesieniu do dwóch różnych mutacji, a NDM dziedziczona jest recesywnie.49 W tych przypadkach ryzyko wystąpienia NDM u kolejnego rodzeństwa wynosi 25%, a jest prawie zerowe u potomstwa. W kilku rodzinach opisano występowanie mozaicyzmu komórek rozrodczych (mutacje obecne w komórkach gonad, niewykrywane we krwi),71 dlatego zdrowych rodziców dziecka, u którego najprawdopodobniej wystąpiła mutacja de novo, należy poinformować, że ryzyko wystąpienia podobnej mutacji u kolejnego dziecka jest małe, ale nie można go wykluczyć.

Cukrzyca noworodków spowodowana mutacją genu INS

Mutacje w genie INS u heterozygot są drugą co do częstości przyczyną PNDM, zaraz po mutacjach kanału KATP.9,53,72,73 Efektem mutacji jest zwykle nieprawidłowa strutura cząstki proinsuliny, z jej następowym „uwięzieniem” i magazynowaniem w retikulum endoplazmatycznym, co prowadzi do upośledzenia czynności retikulum i apoptozy komórek ß.74
Stopień wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrastania u chorych heterozygotycznych pod względem mutacji INS jest podobny do opisywanego u pacjentów z mutacją kanału KATP. Z kolei cukrzyca rozwija się nieco później, aczkolwiek zakresy wiekowe zachorowania nakładają się. U chorych nie występują również objawy neurologiczne będące bezpośrednią konsekwencją mutacji.53 Większość mutacji INS u heterozygot to sporadyczne mutacje powstające de novo. Jedynie u około 20% probandów stwierdza się NDM u innych członków rodziny dziedziczoną autosomalnie dominująco. 53 Czasami mutacja INS prowadzi do wystąpienia utrwalonej cukrzycy po 6. miesiącu życia i dlatego w szczególnych sytuacjach konieczne jest przeprowadzenie testów genetycznych, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 1 bez obecnych autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych. 12,73,75,76
Oprócz heterozygotycznych mutacji INS opisano również mutacje homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne powodujące NDM.36 Bialleliczne mutacje nie są związane z powoli postępującą utratą komórek ß, lecz z niedoborem produkcji insuliny przed porodem i po porodzie, którym tłumaczyć można małą masę urodzeniową oraz zachorowanie w młodszym wieku. Ponieważ cukrzyca jest dziedziczona w sposób recesywny, ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa wynosi 25%. Jest również bardzo małe dla potomstwa osoby chorej w przypadku niespokrewnionych rodziców.

Zespół Wolcott i Rallisona

Zespół Wolcott i Rallisona jest rzadkim dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem spowodowanym bialleliczną mutacją w genie kinazy 3 czynnika inicjacji translacji u eukariotów 2α (eukaryotic translation initiation factor alpha-2? kinase 3a – EIF2AK3), charakteryzującym się cukrzycą o wczesnym początku, dysplazją nasadową oraz nawracającym uszkodzeniem wątroby i/lub nerek.77,78 EIF2AK3 koduje białko odpowiedzialne za regulację odpowiedzi retikulum endoplazma tycznego na stres. Rozwój trzustki zwykle jest prawidłowy przy dysfunkcji białka, które nieprawidłowo złożone gromadzi się w retikulum endoplazmatycznym od chwili narodzin, prowadząc ostatecznie do indukcji apoptozy w komórkach ß. Mimo że cukrzyca zwykle występuje w wieku niemowlęcym, może się ujawnić dopiero w 3.–4. roku życia. Z uwagi na to, że cukrzyca jest niekiedy pierwszym objawem zespołu, konieczne jest jego rozważenie u dzieci z PNDM, zwłaszcza w przypadku pokrewieństwa rodziców lub pochodzenia chorego z wsobnej populacji.79,80 Ponieważ zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie, ryzyko wystąpienia zespołu u rodzeństwa wynosi 25%, a przy niespokrewnionych rodzicach jest bardzo małe u potomstwa chorej osoby.

NDM spowodowana mutacją genu GCK

Glukokinaza (GCK) jest „czujnikiem glukozy” w komórkach ß trzustki, który regulacyjnie katalizuje reakcje fosforylacji glukozy, przez co umożliwia odpowiednią reakcję komórek ß na stężenie glukozy we krwi.81 Heterozygotyczna mutacja genu GCK odpowiedzialna jest za rodzinną postać stabilnej hiperglikemii (p. niżej – przyp. red.). Natomiast całkowity brak GCK, wtórny do mutacji w obu allelach (homozygota lub złożona heterozygota), uniemożliwia wydzielanie insuliny w odpowiedzi na hiperglikemię. 82,83 Dlatego u chorych obserwuje się wewnątrzmaciczne opóźnienie rozwoju, zwykle rozpoznaje się cukrzycę w pierwszych dniach życia i konieczne jest wprowadzenie insulinoterapii. Poza cukrzycą nie obserwuje się innych pozatrzustkowych objawów.
Mutacja GCK odpowiada za około 2–3% wszystkich przypadków PNDM.37 Ten typ PNDM jest dziedziczony recesywnie, dlatego ryzyko jego wystąpienia u rodzeństwa chorej osoby wynosi 25%. Takie rozpoznanie należy szczególnie brać pod uwagę w przypadku dzieci rodziców z bezobjawową, łagodną postacią hiperglikemii, dlatego w przypadku każdego dziecka z NDM zaleca się oznaczenie stężenia glukozy na czczo u rodziców, nawet jeśli nie stwierdza się między nimi pokrewieństwa ani obciążającego wywiadu rodzinnego w kierunku cukrzycy. Odpowiedź na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika jest niezadowalająca (nieopublikowane obserwacje P.R.N. i A.T.H).

Zespół IPEX

Mutacje genu FOXP3 powodują wystąpienie sprzężonego z chromosomem X zespołu dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked – IPEX).84,85 Jest to jedyna dobrze poznana postać PNDM związana z autoimmunizacyjnym procesem i obecnością autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustki. Należy rozważyć mutacje genu FOXP3 u niemowląt płci męskiej chorych na cukrzycę, z niedoborem odporności i/lub zagrażającymi życiu zakażeniami. Terapia polega na stosowaniu leków immunosupresyjnych (sirolimusu lub glikokortykosteroidów). 86,87 Rozważyć należy również przeszczepienie komórek macierzystych szpiku kostnego ze zredukowaną intensywnością kondycjonowania. 88

Inne przyczyny NDM

W tabeli 1. wymieniono objawy kliniczne cukrzycy noworodków i niemowląt o innej przyczynie. Wyniki badań obrazowych trzustki są niewiarygodne u noworodków, dlatego w przypadku podejrzenia aplazji trzustki zaleca się przeprowadzenie badań oceniających zewnątrzwydzielniczą czynność trzustki (elastaza i tłuszcz w kale).89,90 Z wyjątkiem NDM z mutacją kanału KATP wszystkie inne postacie cukrzycy wymagają leczenia insuliną podawaną podskórnie. Pacjenci z aplazją/hipoplazją trzustki wymagają również suplementacji enzymów trzustkowych.

Rozpoznając cukrzycę <6. miesiąca życia, należy jak najszybciej przeprowadzić badania genetyczne

W około 80% przypadków cukrzycy rozpoznanej w pierwszych 6 miesiącach życia badania genetyczne pozwolą określić podtyp cukrzycy monogenowej. Jak już omówiono wcześniej, wyniki badań genetycznych wpływają na sposób leczenia oraz przewidywania dotyczące rozwoju objawów klinicznych, co sprawia, że konieczne jest przeprowadzenie badań genetycznych u wszystkich dzieci z rozpoznaną cukrzycą <6. miesiąca życia. Nie zaleca się już oczekiwać na samoistne ustąpienie objawów cukrzycy lub pojawienie się nowych, ponieważ wiele laboratoriów umożliwia szybkie przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku wszystkich typów NDM, jak również szybkie ustalenie podtypów cukrzycy, które wymagają zmiany rodzaju terapii.

Łagodna hiperglikemia rodzinna lub cukrzyca (MODY) dziedziczona autosomalnie dominująco

Genetyczne podtypy MODY różnią się między sobą wiekiem pacjenta, w którym pojawiają się pierwsze objawy, stopniem i przebiegiem hiperglikemii oraz odpowiedzią na leczenie. Większość powoduje izolowaną cukrzycę, dlatego można je pomylić z cukrzycą typu 1 lub 2 o rodzinnym występowaniu. 10,13,91 Mimo że klasyczne kryteria dla MODY obejmują dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy, istnieją również doniesienia o sporadycznych mutacjach powstałych de novo w różnych istotnych genach.92
Za większość przypadków MODY odpowiadają mutacje trzech genów (GCK, HNF1HNF4), które dokładnie omówiono poniżej (tab. 2.). Niemniej opisano mutacje 13 innych genów odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy insulinoniezależnej dziedziczonej autosomalnie dominująco, które z uwagi na rzadkie występowanie nie wymagają uwzględnienia w badaniach diagnostycznych, a mają znaczenie tylko w badaniach naukowych lub w przypadku wystąpienia dodatkowych cech fenotypowych (np. objawów niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki).93

Łagodna hiperglikemia na czczo spowodowana mutacjami genu glukokinazy (GCK-MODY, MODY-2)

Łagodna hiperglikemia (5,5–8 mmol/l, 100–145 mg/dl) stwierdzona przypadkowo u dzieci lub młodzieży bez innych objawów klinicznych zwiększa ryzyko wystąpienia w przyszłości u tych chorych cukrzycy typu 1 lub 2. W przypadku, gdy nie stwierdza się autoprzeciwciał przeciwko komórkom ß trzustki, ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 w przyszłości jest niewielkie, 94 a duży odsetek chorych ma heterozygotyczną mutację w genie GCK.95,96 U dzieci w okresie okołopokwitaniowym, u których nie występuje otyłość ani inny objaw insulinooporności, rozpoznanie cukrzycy typu 2 powinno wbudzić wątpliwości (tzn. w takich przypadkach należy rozważyć GCK-MODY – przyp. kons.).
GCK-MODY jest najczęściej występującym podtypem cukrzycy monogenowej u dzieci, a obraz kliniczny u wszystkich chorych jest zadziwiająco podobny. W przeciwieństwie do innych postaci cukrzycy monogenowej regulacja wydzielania insuliny u pacjentów z GCK-MODY jest prawidłowa, aczkolwiek nastawiona na nieznacznie większe stężenie glukozy niż u zdrowych osób. W tej grupie chorych od urodzenia występuje stabilna, łagodna hiperglikemia.97 Odsetek hemoglobiny A1c (HbA1c) jest nieznacznie zwiększony, choć zwykle nie przekracza 7,5%.98 Pomimo łagodnej hiperglikemii na czczo zwykle stwierdza się nieznaczne zwiększenie stężenia glukozy w doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT [<60 mg/dl lub 3,5 mmol/l]),99 chociaż nie należy tego uznawać za bezwzględne kryterium, ponieważ wyniki OGTT charakteryzują się dużą zmiennością. Hiperglikemia nie jest jednak wystarczająca, aby wywołać objawy osmotyczne, dlatego większość przypadków zwykle rozpoznaje się przypadkowo przy okazji pomiaru stężenia glukozy dokonywanego z innych przyczyn. Bardzo często także chorzy rodzice pozostają niezdiagnozowani lub błędnie rozpoznaje się u nich cukrzycę typu 2 o wczesnym początku. Oznaczenie stężenia glukozy na czczo u pozornie zdrowych rodziców ma więc duże znaczenie, gdy rozważa się rozpoznanie mutacji genu glukokinazy.
Hiperglikemia nie nasila się znacznie z czasem, dlatego ten typ cukrzycy monogenowej rzadko się wiąże z powikłaniami mikro- i makronaczyniowymi, 100,101 a pacjenci zwykle nie wymagają leczenia.102 Mutacja GCK nie zabezpiecza przed późniejszym rozwojem innych typów cukrzyc, na przykład cukrzycy typu 2 o wielogenowym tle, która występuje w tej grupie chorych z taką samą częstością jak w populacji ogólnej.103 GCK-PNDM może się pojawić w rodzinach z obciążonym wywiadem w kierunku GCK-MODY w przypadku pokrewieństwa rodziców lub drugiej mutacji powstałej de novo.

Tabela 2. Charakterystyka często występujących rodzajów cukrzycy typu MODY
Gen Locus Cechy kliniczne Leczenie Pozycja piśmiennictwa
HNF4A 20q12-q13.1 makrosomia i noworodkowa hipoglikemia, nerkowy zespół Fanconiego (charakterystyczna mutacja) pochodne sulfonylomocznika 187
GCK 7p15-p13 łagodna, bezobjawowa hiperglikemia brak lub dieta 188
HNF1A 12q24.2 glikozuria pochodzenia nerkowego pochodne sulfonylomocznika 189
HNF1B 17q12 wady rozwojowe nerek,wady układu moczowo-płciowego insulina 190

Cukrzyca o rodzinnym występowaniu spowodowana HNF1A-MODY (MODY3) i HNF4A (MODY1)

Cukrzycę monogenową należy brać pod uwagę w każdym przypadku, gdy rodzic pacjenta choruje na cukrzycę, nawet jeśli rozpoznano cukrzycę typu 1 lub 2. Najczęstszą postacią cukrzycy monogenowej występującej rodzinnie jest HNF1A-MODY, spowodowana heterozygotyczną mutacją HNF1A, która występuje 10-krotnie częściej niż heterozygotyczna mutacja HNF4A.104 Dlatego HNF1A-MODY stanowi pierwsze rozpoznanie, które należy brać pod uwagę w przypadku rodzinnie występującej objawowej cukrzycy dziedziczonej autosomalnie dominująco.
W HNF1A-MODY oraz HNF4A-MODY nietolerancja glukozy zwykle jest zauważalna dopiero u młodzieży lub młodych dorosłych. Na wczesnych etapach choroby stężenie glukozy na czczo może być prawidłowe, chociaż u chorych występuje tendencja do bardzo dużego zwiększenia stężenia glukozy (>80 mg/dl lub 5 mmol/l) po posiłku lub po 2 godzinach w OGTT.99 U chorych na HNF1A-MODY obserwuje się nieprawidłowe działanie inkretyny oraz niewłaściwą odpowiedź glukagonu w OGTT.105 W miarę upływu czasu u chorych rozwija się hiperglikemia na czczo oraz objawy osmotyczne (poliuria i polidypsja), chociaż rzadko dochodzi do kwasicy ketonowej, ponieważ szczątkowe wydzielanie insuliny może się utrzymywać u nich przez wiele lat. Odległe powikłania cukrzycy występują często, a ich rozwój zależy od stopnia kontroli metabolicznej. 106 Częstość występowania powikłań mikronaczyniowych (retinopatia, nefropatia, neuropatia) jest podobna jak u chorych na cukrzycę typu 1 i 2. Mutacje HNF1A związane są ze zwiększoną częstością występowania choroby sercowo-naczyniowej. 107
Mutacje HNF1A charakteryzują się dużą penetracją, dlatego cukrzyca rozwija się u 63% nosicieli mutacji przed 25. rokiem życia, u 79% przed 35., a u 96% przed 55. rokiem życia.6 Wiek pojawienia się objawów cukrzycy częściowo zależy od lokalizacji mutacji w obrębie genu.108,109 Pacjenci z mutacją obejmującą końcowe egzony8-10 zachorują na cukrzycę średnio 8 lat później niż chorzy z mutacją w egzonach 1–6. Z drugiej strony cukrzyca ciążowa (w przypadku mutacji dziedziczonej od strony matki) przesuwa czas wystąpienia cukrzycy na około 12. rok życia.99 W populacji dziecięcej cukrzyca u nosicieli mutacji genu HNF4A występuje w podobnym wieku jak u nosicieli mutacji genu HNF1A.16
Między pacjentami z mutacją genu HNF1AHNF4A występują różnice pozwalające ustalić, która mutacja jest bardziej prawdopodobna w danej rodzinie.
• Pacjenci z mutacją HNF1A zwykle charakteryzują się niskim progiem nerkowej reabsorpcji glukozy spowodowanym nieprawidłowym transportem cewkowym glukozy i może u nich występować poposiłkowa glikozuria, jeszcze zanim się pojawi znaczna hiperglikemia.110
• Ponadto nosiciele mutacji R76W w genie HNF4A prezentują nietypową postać zespołu Fanconiego z hiperkalcurią oraz nefrokalcynozą.111
• U około 50% nosicieli mutacji genu HNF4A stwierdza się cechy makrosomii przy urodzeniu, a u 15% hipoglikemię noworodkową z hiperinsulinizmem odpowiadającą na leczenie diazoksydem.112 W tych przypadkach hiperinsulinizm zwykle ustępuje w okresie niemowlęcym, a od okresu dojrzewania rozwija się cukrzyca.113,114 Ostatnio opisano również hiperinsulinową hipoglikemię u nosicieli mutacji HNF1A,115 choć jest to bardzo rzadkie zjawisko. Chorych z HNF1A- lub HNF4A-MODY można początkowo leczyć dietą, jednak po spożyciu pokarmów o dużej zawartości węglowodanów występuje u nich znaczna poposiłkowa hiperglikemia. 99 Większość chorych wymaga więc leczenia farmakologicznego, ponieważ wykazują stopniowe pogarszanie się kontroli glikemii. U chorych z tym typem cukrzycy występuje szczególna wrażliwość na pochodne sulfonylomocznika,116 które pozwalają na lepszą kontrolę glikemii niż w przypadku leczenia insuliną, szczególnie u dzieci i młodych dorosłych.117 Dawka pochodnej sulfonylomocznika początkowo powinna być mała (1/4 typowej początkowej dawki dla dorosłych), aby uniknąć hipoglikemii. O ile nie występuje hipoglikemia, chorych można latami leczyć pochodną sulfonylomocznika w małej dawce podtrzymującej (np. 20–40 mg/24 h gliklazydu).118,119 Jeśli występuje hipoglikemia pomimo modyfikacji dawki pochodnej sulfonylomocznika podawanej 1 lub 2 razy na dobę, można rozważyć stosowanie preparatu o powolnym uwalnianiu lub podawanie w czasie posiłku szybko działającego preparatu, takiego jak netenglinid.120,121 W ostatnio przeprowadzonym badaniu z randomizacją porównującym skuteczność leczenia za pomocą analogów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) i pochodnych sulfonylomocznika wykazano mniejsze stężenie glukozy na czczo u chorych otrzymujących GLP-1.122

Zespoły genetyczne związane z cukrzycą

W przypadku gdy cukrzyca u dziecka związana jest z występowaniem objawów pozatrzustkowych ze strony wielu układów, należy rozważyć możliwość występowania zespołu monogenowego.123 W przebiegu tych zespołów może występować NDM (tab. 1.) lub objawy mogą wystąpić w późniejszych okresach życia (p. niżej). W ocenie cech klinicznych oraz w uzyskaniu informacji, czy odpowiedzialny za zaburzenie gen został zidentyfikowany, oraz czy możliwe jest przeprowadzenie badań genetycznych, pomocna może być strona internetowa OMIM (Online Mendelian inheritance in Man, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim lub www. omim.org). W ramach badań naukowych można przeprowadzić badania genetyczne w kierunku niektórych z tych zaburzeń (kontakt przez link na stronie internetowej www.euro-wabb.org).124 Najczęściej występujące zespoły genetyczne zwykle objawiające się po okresie niemowlęcym omówiono bardziej szczegółowo poniżej.

Moczówka prosta, cukrzyca, zanik nerwu wzrokowego, głuchota

Podstawą rozpoznania zespołu Wolframa (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness – DIDMOAD), dziedziczonego autosomalnie recesywnie, jest współistnienie cukrzycy i postępującego zaniku nerwu wzrokowego przed ukończeniem 16. roku życia.125 Pierwszy objaw zespołu stanowi nieautoimmunizacyjna cukrzyca z niedoboru insuliny występująca średnio w 6. roku życia, aczkolwiek może się rozwinąć w innych okresach życia, poczynając od okresu niemowlęcego.126,127 Chorzy wymagają leczenia insuliną od momentu rozpoznania. Do pozostałych charakterystycznych objawów należą: obustronna głuchota czuciowo-odbiorcza, moczówka prosta, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego oraz inne różnorodne objawy neurologiczne pojawiające się później według różnej kolejności, nawet w tej samej rodzinie. U wielu pacjentów z zespołem Wolframa początkowo rozpoznaje się cukrzycę typu 1, a pojawiającą się około 4 lat po rozpoznaniu utratę wzroku można błędnie uznać za następstwo retinopatii cukrzycowej.128,129 Pacjenci z zespołem Wolframa umierają w wieku średnio 30 lat, zwykle z powodu powikłań neurodegeneracyjnych.
Co najmniej u 90% chorych występują mutacje w obrębie genu WFS1.130,131 Ostatnio opisano inny wariant zespołu Wolframa współistniejący z mutacjami genu CISD2.132 U chorych z tą rzadką postacią zespołu nie rozwija się moczówka prosta, natomiast występuje u nich skaza krwotoczna oraz choroba wrzodowa.

Torbiele nerek i cukrzyca (HNF1B-MODY lub MODY5)

Chociaż początkowo zespół ten klasyfikowano jako rzadki typ cukrzycy występującej rodzinnie, obecnie wiadomo, że u chorych z heterozygotyczną mutacją genu HNF1B izolowana cukrzyca występuje rzadko.133 Z kolei niemal u wszystkich chorych z mutacją lub delecją genu HNF1B8 występują zaburzenia rozwojowe nerek, zwłaszcza torbiele i dysplazja nerek, stanowiąc główny objaw choroby u dzieci, nawet w przypadku nieobecności cukrzycy.134 Mogą również wystąpić zaburzenia rozwojowe narządów płciowych (zwłaszcza macicy), hiperurykemia, dna moczanowa oraz nieprawidłowa wartość wskaźników czynności wątroby.133 Cukrzyca występuje później, zwykle u młodzieży i młodych dorosłych,135,136 chociaż istnieją również pojedyncze doniesienia o TNDM.35,137 Oprócz niedoboru insuliny spowodowanego hipoplazją trzustki138 chorzy wykazują również różnego stopnia insulinooporność wątroby,139 co może tłumaczyć brak wrażliwości na pochodne sulfonylomocznika i konieczność leczenia insuliną.6 Co więcej, chorzy z mutacją mają gorszą funkcję wydzielniczą trzustki, zarówno w obrębie komórek przewodowych, jak i zrazikowych trzustki, ze zmniejszoną aktywnością elastazy w kale.140 Współistnienie choroby nerek i cukrzycy u chorych występuje bardzo zmiennie, nawet w rodzinach z tą samą mutacją genu HNF1B, stąd rozpoznanie MODY5 należy brać pod uwagę nie tylko u pacjentów poradni diabetologicznych, ale również z innych (nefrologicznych, urologicznych, ginekologicznych itp.). U pacjentów ze stwierdzonymi torbielami nerek wskazane jest przeprowadzenie badań obrazowych trzustki, ponieważ brak trzonu i/lub ogona trzustki jest mocnym wskaźnikiem HNF1B-MODY.141 Zaleca się również oznaczenie aktywności elastazy w kale, ponieważ zawsze jest ona nieprawidłowa u chorych z HNF1B-MODY.140 Co ważne, występowanie chorób nerek lub cukrzycy w rodzinie nie jest wskazaniem do szybkiego przeprowadzenia badań genetycznych, ponieważ dość częste są spontaniczne mutacje i delecje tego genu (1/3 do 2/3 przypadków).8,134

Cukrzyca mitochondrialna

Cukrzyca spowodowana przez mutacje i delecje DNA mitochondrialnego rzadko występuje w populacji dzieci, a większość przypadków dotyczy młodych dorosłych oraz dorosłych w średnim wieku. Najczęstsza postać takiej cukrzycy spowodowana jest przez mutację m.3243A>G w mitochondrialnym DNA. Początek cukrzycy zwykle jest podstępny, jednak u około 20% chorych pierwszym objawem choroby jest stan ostry, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa.142 Mimo że cukrzyca mitochondrialna ujawnia się na ogół u dorosłych, udokumentowano jej występowanie również u młodzieży, u której stwierdzano także duży stopień heteroplazmii (obecność prawidłowego lub zmutowanego genu w różnych organellach tej samej komórki – przyp. tłum.).143,144 Rozpoznanie cukrzycy mitochondrialnej należy brać pod uwagę u chorych na cukrzycę i głuchotę czuciowo-odbiorczą dziedziczoną ze strony matki. Co ciekawe, ta sama mutacja m.3243A>G występuje w ciężej przebiegającym zespole MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke – miopatia, encefalopatia, kwasica mleczanowa i udar).145
Chorzy na cukrzycę mitochondrialną mogą początkowo odpowiadać na leczenie dietą lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi, ale często w miarę upływu miesięcy lub lat od rozpoznania wymagają leczenia insuliną. Należy unikać stosowania metforminy z uwagi na jej wpływ na funkcjonowanie mitochondrium i możliwość spowodowania kwasicy mleczanowej.146
U nosicieli mutacji częstość występowania cukrzycy zależy od wieku chorego i jest szacowana na >85% u chorych 70-letnich.142 Chorzy mężczyźni nie przekazują choroby swojemu potomstwu, w przeciwieństwie do kobiet, które przekazują mutacje całemu potomstwu, jednak nie u wszystkich z nich rozwinie się cukrzyca.6 Oprócz mutacji m.3243A>G cukrzyca o wczesnym początku (rozpoznawana nawet w okresie niemowlęcym) może występować w innych rzadziej spotykanych zaburzeniach mitochondrialnych, takich jak zespół Kearnsa i Sayre’a147 oraz zespół Pearsona.148

Cukrzyce wtórne w przebiegu monogenowych chorób zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki

Heterozygotyczne mutacje w CEL, genie odpowiedzialnym za kodowanie lipazy trzustkowej, prowadzą do dziedziczonej autosomalnie dominująco niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki i cukrzycy.93 Początek zaburzeń zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki ma miejsce już w dzieciństwie, 10–30 lat przed wystąpieniem cukrzycy, i można je wykryć, stwierdzając zmniejszoną aktywność elastazy w kale i/lub tłuszczakowatość trzustki.149,150 Cukrzyca może się również ujawnić na różnym etapie w przebiegu innych, dziedziczonych autosomalnie dominująco chorób monogenowych dotyczących głównie zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki, do których należą: mukowiscydoza (CFTR),151 dziedziczne zapalenie trzustki (PRSS1SPINK1)152 oraz agenezja/hipoplazja trzustki (GATA6).90

Monogenowe zespoły insulinooporności

Głównymi cechami wszystkich zespołów insulinooporności są: rogowacenie ciemne o umiarkowanym lub dużym nasileniu, związane ze znacznie zwiększonym stężeniem insuliny lub – u chorego, u którego rozpoznano już cukrzycę – zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę, zwykle bez otyłości w stopniu uzasadniającym ten stan. W zależności od patogenezy choroby wyróżniono trzy rodzaje insulinooporności: pierwotny defekt szlaku przekaźnikowego insuliny, insulinooporność wtórna do zaburzeń tkanki tłuszczowej oraz insulinooporność w przebiegu złożonych zespołów.153 Charakterystyka kliniczna i biochemiczna chorych z ciężką postacią insulinooporności może być wykorzystana przy wyborze testów genetycznych, podobnie jak w przypadku cukrzyc monogenowych zależnych od zaburzeń komórek ß (tab. 3.). Cukrzyca związana z ciężkimi monogenowymi zespołami insulinooporności występuje zdecydowanie rzadziej niż monogenowe defekty komórek ß, szczególnie przed okresem dojrzewania. W naturalnym przebiegu tych chorób hiperglikemia pojawia się jako późny objaw.154 Najczęstszym objawem w okresie dojrzewania jest hiperandrogenizm jajnikowy, dlatego płeć wpływa na trafność rozpoznania (tzn. choroba częściej jest trafnie rozpoznawana u dziewcząt – przyp. red.). Najważniejsze zespoły chorobowe opisano poniżej.

Tabela 3. Charakterystyka zespołów ciężkiej insulinoopornościa
Zespół Gen (dziedziczenie) Stężenie leptyny Stężenie adiponektyny Inne objawy kliniczne
pierwotny defekt szlaku sygnałowego insuliny insulinoporność receptorowa INSR (AR lub AD) zmniejszone prawidłowe lub zwiększone bez zaburzeń lipidowych
bez stłuszczenia wątroby
insulinooporoność poreceptorowa AKT2, TBC1D4 (AD)
nieprawidłowości tkanki tłuszczowej otyłość monogenowa MC4R (AD)
LEP, LEPR, POMC (AR)
inne
zwiększone (zmniejszone w LEP) wysoki wzrost (MC4R)
hipogonadyzm (LEP)
niedoczynność nadnerczy (POMC)
wrodzona uogólniona lipodystrofia AGPAT2, BSCL2 (AR)
inne
zmniejszone zmniejszone ciężkie zaburzenia lipidowe (duże stężenie trójglicerydów, małe cholesterolu frakcji HDL)
stłuszczenie wątroby
częściowa lipodystrofia LMNA, PPARG, PIK3R1 (AD)
inne
zmienna miopatia i kardiomiopatia (LMNA)
akromegalia rzekoma (PPARG)
zespół SHORT z częściową lipodystrofią, insulinoopornością oraz cukrzycą (PIK3R1)
zespoły złożone zespół Alströma ALMS1 (AR)
zespół Bardeta i Biedla BBS1 – BBS18 (głównie AR)
zaburzenia dotyczące naprawy DNA WRN (AR)
BLM (AR)
karłowatość pierwotna PCNT (AR)
a zmodyfikowano na podstawie 154. pozycji piśmiennictwa
AD – dziedziczenie autosomalne dominujące, AR – dziedziczenie autosomalne recesywne, HDL – lipoproteiny o dużej gęstości, SHORT – zespół charakteryzujący sięniskim wzrostem, nadmierną ruchomością stawów, głębokim osadzeniem oczu, anomalią Riegera oraz opóźnionym wyrzynaniem zębów

Pierwotny defekt szlaku przekaźnikowego spowodowany mutacją receptora dla insuliny

Mutacje genu receptora insulinowego (INSR) powodują różne, rzadkie zespoły insulinooporoności. 155 Stężenie leptyny jest zmniejszone, przy prawidłowym lub zwiększonym stężeniu adiponektyny, ponieważ insulina zazwyczaj hamuje wydzielanie adiponektyny. Najczęstsza postać to zespół insulinooporoności typu A, rozpoznawany zwykle u nastolatek bez otyłości z nasilonym rogowaceniem ciemnym skóry oraz cechami nadmiaru androgenów (zespół policystycznych jajników). Jest dziedziczony autosomalnie dominująco lub autosomalnie recesywnie. Mutacje w obu allelach INSR są również przyczyną ciężej przebiegającego zespołu Donohue (wcześniej znanego jako leprechaunizm) oraz zespołu Rabsona i Mendenhalla. Objawiają się one zaburzeniami rozwoju fizycznego (upośledzenie linearnego wzrastania i przyrostu masy ciała) związanymi z przerostem tkanek miękkich. Poposiłkowa hiperglikemia może być bardzo nasilona i na ogół towarzyszy jej hipoglikemia na czczo.
Kontrola metaboliczna u chorych z mutacją INSR jest niezadowalająca, a odległe następstwa cukrzycy są częste. Początkowo można stosować leki zwiększające wrażliwość na insulinę, jednak większość pacjentów wymaga stosowania bardzo dużych dawek insuliny przy ograniczonej skuteczności.155 Alternatywną metodą leczenia małych dzieci jest stosowanie rekombinowanego insulinopodobnego czynnika wzrostowego I (insulin-like growth factor I – IGF-I), który zmniejsza glikemię na czczo oraz poposiłkową, chociaż jego długotrwały wpływ na ogólne przeżycie chorych pozostaje niewyjaśniony.156

Monogenowe lipodystrofie

Lipodystrofia charakteryzuje się wybiórczym zanikiem podskórnej tkanki tłuszczowej, powodującej zmniejszenie stężenia adipokin oraz rozwój insulinooporności. 157 Około 80% wszystkich przypadków wrodzonej uogólnionej lipodystrofii (zespół Berardinellego i Seipa) spowodowana jest mutacjami w zakresie AGPAT2 lub BSCL.158 To recesywnie dziedziczone zaburzenie charakteryzuje się prawie całkowitym brakiem podskórnej oraz trzewnej tkanki tłuszczowej z poszerzeniem obwodu brzucha z uwagi na stłuszczenie wątroby, które następnie może ewoluować w kierunku zwłóknienia wątroby. Cukrzyca zwykle ujawnia się we wczesnym okresie młodzieńczym. W przeciwieństwie do lipodystrofii uogólnionej rodzinna częściowa lipodystrofia zwykle rozpoznawana u pacjentów po okresie dojrzewania, charakteryzuje się utratą podskórnej tkanki tłuszczowej z okolic kończyn i dolnej części tułowia oraz gromadzeniem podskórnej tkanki tłuszczowej w okolicy twarzy oraz szyi. Objętość trzewnej tkanki tłuszczowej jest znacznie zwiększona. Poza hiperinsulinizmem dodatkowo u pacjentów można stwierdzić hipertriglicerydemię, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) oraz nadmiar androgenów, a niekiedy również rzekomo akromegaliczny wzrost tkanek miękkich. Cukrzyca ujawnia się zwykle w późnym okresie młodzieńczym lub wczesnej dorosłości. Mutacje heterozygotyczne LMNA lub PPARG odpowiedzialne są za około 50% przypadków lipodystrofii.157 Do niedawno stwierdzonych przyczyn lipodystrofii i wieloukładowych zaburzeń należą: (a) podskórna lipodystrofia i cukrzyca, głuchota, hipoplazja żuchwy oraz hipogonadyzm u chłopców, z mutacją w POLD1, genie dla uniwersalnej polimerazy DNA159 oraz (b) zespół charakteryzujący się niskim wzrostem, nadmierną ruchomością stawów, głębokim osadzeniem oczu, anomalią Riegera oraz opóźnionym wyrzynaniem zębów (short stature, hypermobility of joints, occular depression, Rieger’s anomaly, teething delay – SHORT) z częściową lipodystrofią, w którym insulinooporność oraz cukrzyca spowodowane są mutacją tzw. gorących miejsc (hot-spot) genu PIK3R1 kodującego białko p85, odgrywające główną rolę w szlakach sygnałowych insuliny.160
Kluczową rolę w leczeniu lipodystrofii odgrywają zalecenia żywieniowe uwzględniające dietę o małej zawartości tłuszczu, niekiedy hipokaloryczną, która w istotny sposób może wpłynąć na zaburzenia metaboliczne. W częściowej lipodystrofii początkowo skuteczne są leki zwiększające wrażliwość na insulinę, takie jak metformina i glitazony,161 jednak z czasem glitazony mogą prowadzić do dalszego nieprawidłowego gromadzenia się tkanki tłuszczowej w obrębie twarzy i szyi.154 Pacjenci z ciężką wrodzoną postacią lipodystrofii bardzo dobrze odpowiadają na leczenie rekombinowanymi leptynami.162 W częściowej lipodystrofii zastosowanie leptyn w ograniczonym stopniu zmniejsza hipertriglicerydemię, ale nie hiperglikemię.163

Insulinooporność i cukrzyca związana z zaburzeniem rzęsek

Zespół Altsröma (ALMS) jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem, w którym objawy kliniczne przypominają objawy spotykane w zespole Bardeta i Biedla (Bardet-Biedl syndrome – BBS [p. niżej]). Należą do nich: postępujące pogorszenie wzroku związane z dystrofią czopkowo-pręcikową, głuchotą czuciowo-ruchową, otyłością oraz cukrzycą. ALMS różni się od BBS niewystępowaniem polidaktylii i hipogonadyzmu oraz upośledzenia czynności poznawczych.164 U ponad 60% wszystkich pacjentów z ALMS pojawia się kardiomiopatia. Zespół spowodowany jest mutacjami w obrębie genu ALMS1 o nieznanej funkcji. 165 U pacjentów z ALMS zwykle występuje wiele objawów zespołu metabolicznego w postaci rogowacenia ciemnego, hiperlipidemii, hiperurykemii, nadciśnienia tętniczego oraz powoli postępującej insulinoopornej cukrzycy.166 Zmiana stylu życia może początkowo złagodzić zaburzenia metaboliczne.167

Zespół BBS jest zespołem wad wrodzonych charakteryzującym się niepełnosprawnością intelektualną, postępującym zaburzeniem widzenia spowodowanym dystrofią czopkowo-pręcikową, polidaktylią, otyłością, cukrzycą, dysplazją nerek, włóknieniem wątroby oraz hipogonadyzmem. Otyłość występuje prawie u wszystkich pacjentów, podczas gdy cukrzyca dotyczy mniej niż połowy chorych.168 Podobne cechy występują również w zespole Lawrence’a i Moona, jednak występuje w nim porażenie poprzeczne (paraplegia), nie stwierdza się natomiast polidaktylii, otyłości i cukrzycy, w odróżnieniu od BBS. Nie powinno się zatem używać nazw, takich jak zespół Lawrence’a, Moona, Bardeta i Biedla czy Lawrence’a, Moona i Biedla. W BBS opisano zaburzenia genetyczne w 18 różnych loci, określanych od BBS1 do BBS18.169,170 Większość przypadków BBS jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny,171 chociaż opisano również dziedziczenie trialleliczne. 172 Informacje o diagnostycznych laboratoriach genetycznych oraz szczegółowe zalecenia dotyczące postępowanie u chorych z ALMS i BBS dostępne są na stronie www.euro-wabb.org.

Podsumowanie

Postępy genetyki molekularnej doprowadziły do zidentyfikowana genów związanych z większością scharakteryzowanych klinicznie podtypów cukrzycy. Obecnie w diagnostyce stosuje się metody genetyki molekularnej, które mogą pomóc w określeniu rozpoznania i leczenia u dzieci chorych na cukrzycę. Z uwagi na duży koszt tych badań powinno się je wykonywać u chorych, u których przebieg kliniczny wskazuje na duże prawdopodobieństwo mutacji.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłosili konfliktu interesów.

Piśmiennictwo:

1. Fajans S.S., Bell G.I.: MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care, 2011; 34: 1878–1884
2. Tattersall R.: Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet. Med., 1998; 15: 11–14
3. Tattersall R.B., Fajans S.S.: A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturityonset type diabetes of young people. Diabetes, 1975; 24: 44–53
4. Tattersall R.B.: Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q. J. Med., 1974; 43: 339–357
5. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S.: Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturityonset diabetes of the young. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 971–980
6. Murphy R., Ellard S., Hattersley A.T.: Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 2008; 4: 200–213
7. Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F., et al.: Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1838–1849
8. Bellanné-Chantelot C., Clauin S., Chauveau D., et al.: Large genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-onset diabetes of the young type 5. Diabetes, 2005; 54: 3126–3132
9. Stoy J., Edghill E.L., Flanagan S.E., et al.: Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2007; 104: 15 040–15 044
10. Moller A.M., Dalgaard L.T., Pociot F., Nerup J., Hansen T., Pedersen O.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Caucasian families originally classified as having type I diabetes. Diabetologia, 1998; 41: 1528–1531
11. Lambert A.P., Ellard S., Allen L.I., et al.: Identifying hepatic nuclear factor 1alpha mutations in children and young adults with a clinical diagnosis of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003; 26: 333–337
12. Rubio-Cabezas O., Edghill E.L., Argente J., Hattersley A.T.: Testing for monogenic diabetes among children and adolescents with antibodynegative clinically defined Type 1 diabetes. Diabet. Med., 2009; 26: 1070–1074
13. Awa W.L., Schober E., Wiegand S., et al.: Reclassification of diabetes type in pediatric patients initially classified as type 2 diabetes mellitus: 15 years follow up using routine data from the German/Austrian DPV database. Diabetes Res. Clin. Pract., 2011; 94: 463–467
14. Fendler W., Borowiec M., Baranowska-Jazwiecka A., et al.: Prevalence of monogenic diabetes amongst Polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia, 2012; 55: 2631–2635
15. Irgens H.U., Molnes J., Johansson B.B., et al.: Prevalence of monogenic diabetes in the populationbased Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia, 2013; 56: 1512–1519
16. Pihoker C., Gilliam L.K., Ellard S., et al.: Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013; 98: 4055–4062
17. Bonnefond A., Philippe J., Durand E., et al.: Highly sensitive diagnosis of 43 monogenic forms of diabetes or obesity through one-step PCR-based enrichment in combination with next-generation sequencing. Diabetes Care, 2014; 37: 460–467
18. Ellard S., Lango Allen H., De Franco E., et al.: Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia, 2013; 56: 1958–1963
19. Gao R., Liu Y., Gjesing A.P., et al.: Evaluation of a target region capture sequencing platform using monogenic diabetes as a study-model. BMC Genet., 2014; 15: 13
20. Johansson S., Irgens H., Chudasama K.K., et al.: Exome sequencing and genetic testing for MODY. PLoS One, 2012; 7: e38 050
21. Greeley S.A., John P.M., Winn A.N., et al.: The costeffectiveness of personalized genetic medicine: the case of genetic testing in neonatal diabetes. Diabetes Care, 2011; 34: 622–627
22. Naylor R.N., John P.M., Winn A.N., et al.: Costeffectiveness of MODY genetic testing: translating genomic advances into practical health applications. Diabetes Care, 2014; 37: 202–209
23. Iafusco D., Stazi M.A., Cotichini R., et al.: Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia, 2002; 45: 798–804
24. Rubio-Cabezas O.: Diagnosing monogenic diabetes: common misinterpretations of genetic findings. Pediatr. Diabetes, 2009; 10: 497–499
25. Ellard S., Bellanne-Chantelot C., Hattersley A.T.: European Molecular Genetics Quality Network Mg. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia, 2008; 51: 546–553
26. American Diabetes Association: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2014; 37 (Suppl. 1): S81–S90
27. Edghill E.L., Dix R.J., Flanagan S.E., et al.: HLA genotyping supports a nonautoimmune etiology in patients diagnosed with diabetes under the age of 6 months. Diabetes, 2006; 55: 1895–1898
28. Rubio-Cabezas O., Minton J.A., Caswell R., et al.: Clinical heterogeneity in patients with FOXP3 mutations presenting with permanent neonatal diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: 111–116
29. Rubio-Cabezas O., Flanagan S.E., Damhuis A., Hattersley A.T., Ellard S.: KATP channel mutations in infants with permanent diabetes diagnosed after 6 months of life. Pediatr. Diabetes, 2012; 13: 322–325
30. Mohamadi A., Clark L.M., Lipkin P.H., Mahone E.M., Wodka E.L., Plotnick L.P.: Medical and developmental impact of transition from subcutaneous insulin to oral glyburide in a 15-yr-old boy with neonatal diabetes mellitus and intermediateDENDsyndrome: extending the age of KCNJ11 mutation testing in neonatal DM. Pediatr. Diabetes, 2010; 11: 203–207
31. Gicquel C., Le Bouc Y.: Hormonal regulation of fet al growth. Horm. Res., 2006; 65 (Suppl. 3): 28–33
32. Temple I.K., Gardner R.J., Mackay D.J., Barber J.C., Robinson D.O., Shield J.P.: Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes, 2000; 49: 1359–1366
33. Gardner R.J., Mackay D.J., Mungall A.J., et al.: An imprinted locus associated with transient neonatal diabetes mellitus. Hum. Mol. Genet., 2000; 9: 589–596
34. Flanagan S.E., Patch A.M., Mackay D.J., et al.: Mutations in ATP-sensitive K+ channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood. Diabetes, 2007; 56: 1930–1937
35. Yorifuji T., Kurokawa K., Mamada M., et al.: Neonatal diabetes mellitus and neonatal polycystic, dysplastic kidneys: phenotypically discordant recurrence of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene due to germline mosaicism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2905–2908
36. Garin I., Edghill E.L., Akerman I., et al.: Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2010; 107: 3105–3110
37. Rubio-Cabezas O., Ellard S.: Diabetes mellitus in neonates and infants: genetic heterogeneity, clinical approach to diagnosis, and therapeutic options. Horm. Res. Paediatr., 2013; 80: 137–146
38. Russo L., Iafusco D., Brescianini S., et al.: Permanent diabetes during the first year of life: multiple gene screening in 54 patients. Diabetologia, 2011; 54: 1693–1701
39. Mackay D., Bens S., Perez de Nanclares G., Siebert R., Temple I.K.: Clinical utility gene card for: transient neonatal diabetes mellitus, 6q24-related. Eur. J. Hum. Genet., 2014; Feb 26. doi: 10.1038/ejhg.2014.27
40. Ma D., Shield J.P., Dean W., et al.: Impaired glucose homeostasis in transgenic mice expressing the human transient neonatal diabetes mellitus locus, TNDM. J. Clin. Invest., 2004; 114: 339–348
41. Temple I.K., Shield J.P.: Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting. J. Med. Genet., 2002; 39: 872–875
42. Mackay D.J., Boonen S.E., Clayton-Smith J., et al.: A maternal hypomethylation syndrome presenting as transient neonatal diabetes mellitus. Hum. Genet., 2006; 120: 262–269
43. Mackay D.J., Callaway J.L., Marks S.M., et al.: Hypomethylation of multiple imprinted loci in individuals with transient neonatal diabetes is associated with mutations in ZFP57. Nat. Genet., 2008; 40: 949–951
44. Docherty L.E., Kabwama S., Lehmann A., et al.: Clinical presentation of 6q24 transient neonatal diabetes mellitus (6q24 TNDM) and genotype-phenotype correlation in an international cohort of patients. Diabetologia, 2013; 56: 758–762
45. Shield J.P., Temple I.K., Sabin M., et al.: An assessment of pancreatic endocrine function and insulin sensitivity in patients with transient neonatal diabetes in remission. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed., 2004; 89: F341–F343
46. McTaggart J.S., Clark R.H., Ashcroft F.M.: The role of the KATP channel in glucose homeostasis in health and disease: more than meets the islet. J. Physiol., 2010; 588 (Pt 17): 3201–3209
47. Ashcroft F.M.: ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion. J. Clin. Invest., 2005; 115: 2047–2058
48. Babenko A.P., Polak M., Cavé H., et al.: Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 456–466
49. Ellard S., Flanagan S.E., Girard C.A., et al.: Permanent neonatal diabetes caused by dominant, recessive, or compound heterozygous SUR1 mutations with opposite functional effects. Am. J. Hum. Genet., 2007; 81: 375–382
50. Flanagan S.E., Edghill E.L., Gloyn A.L., Ellard S., Hattersley A.T.: Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the first 6 months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia, 2006; 49: 1190–1197
51. Vaxillaire M., Populaire C., Busiah K., et al.: Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal diabetes in a large cohort of French patients. Diabetes, 2004; 53: 2719–2722
52. Proks P., Arnold A.L., Bruining J., et al.: A heterozygous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. Hum. Mol. Genet., 2006; 15: 1793–1800
53. Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch A.M., et al.: Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes, 2008; 57: 1034–1042
54. Hattersley A.T., Ashcroft F.M.: Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes, 2005; 54: 2503–2513
55. Gloyn A.L., Diatloff-Zito C., Edghill E.L., et al.: KCNJ11 activating mutations are associated with developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes syndrome and other neurological features. Eur. J. Hum. Genet., 2006; 14: 824–830
56. Clark R.H., McTaggart J.S., Webster R., et al.: Muscle dysfunction caused by a KATP channel mutation in neonatal diabetes is neuronal in origin. Science, 2010; 329: 458–461
57. Busiah K., Drunat S., Vaivre-Douret L., et al.: Neuropsychological dysfunction and developmental defects associated with genetic changes in infants with neonatal diabetes mellitus: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol., 2013; 1: 199–207
58. Pearson E.R., Flechtner I., Njolstad P.R., et al.: Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 467–477
59. Rafiq M., Flanagan S.E., Patch A.M., et al.: Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care, 2008; 31: 204–209
60. Sagen J.V., Raeder H., Hathout E., et al.: Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes, 2004; 53: 2713–2718
61. Greeley S.A., Tucker S.E., Naylor R.N., Bell G.I., Philipson L.H.: Neonatal diabetes mellitus: a model for personalized medicine. Trends Endocrinol. Metab., 2010; 21: 464–472
62. Klupa T., Skupien J., Mirkiewicz-Sieradzka B., et al.: Efficacy and safety of sulfonylurea use in permanent neonatal diabetes due to KCNJ11 gene mutations: 34-monthmedian follow-up. Diabetes Technol. Ther., 2010; 12: 387–391
63. Codner E., Flanagan S., Ellard S., García H., Hattersley A.T.: High-dose glibenclamide can replace insulin therapy despite transitory diarrhea in earlyonset diabetes caused by a novel R201L Kir6.2 mutation. Diabetes Care, 2005; 28: 758–759
64. Kumaraguru J., Flanagan S.E., Greeley S.A., et al.: Tooth discoloration in patients with neonatal diabetes after transfer onto glibenclamide: a previously unreported side effect. Diabetes Care, 2009; 32: 1428–1430
65. Mlynarski W., Tarasov A.I., Gach A., et al.: Sulfonylurea improves CNS function in a case of intermediate DEND syndrome caused by a mutation in KCNJ11. Nat. Clin. Pract. Neurol., 2007; 3: 640–645
66. Fendler W., Pietrzak I., Brereton M.F., et al.: Switching to sulphonylureas in children with iDEND syndrome caused by KCNJ11 mutations results in improved cerebellar perfusion. Diabetes Care, 2013; 36: 2311–2316
67. Battaglia D., Lin Y.W., Brogna C., et al.: Glyburide ameliorates motor coordination and glucose homeostasis in a child with diabetes associated with the KCNJ11/S225T, del226-232 mutation. Pediatr. Diabetes, 2012; 13: 656–660
68. Gurgel L.C., Crispim F., Noffs M.H., Belzunces E., Rahal M.A., Moises R.S.: Sulfonylrea treatment in permanent neonatal diabetes due to G53D mutation in the KCNJ11 gene: improvement in glycemic control and neurological function. Diabetes Care, 2007; 30: e108
69. Koster J.C., Cadario F., Peruzzi C., Colombo C., Nichols C.G., Barbetti F.: The G53D mutation in Kir6.2 (KCNJ11) is associated with neonatal diabetes and motor dysfunction in adulthood that is improved with sulfonylurea therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 1054–1061
70. Slingerland A.S., Nuboer R., Hadders-Algra M., Hattersley A.T., Bruining G.J.: Improved motor development and good long-term glycaemic control with sulfonylurea treatment in a patient with the syndrome of intermediate developmental delay, earlyonset generalised epilepsy and neonatal diabetes associated with the V59M mutation in the KCNJ11 gene. Diabetologia, 2006; 49: 2559–2563
71. Edghill E.L., Gloyn A.L., Goriely A., et al.: Origin of de novo KCNJ11 mutations and risk of neonatal diabetes for subsequent siblings. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 1773–1777
72. Colombo C., Porzio O., Liu M., et al.: Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy-onset diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 2008; 118: 2148–2156
73. Polak M., Dechaume A., Cave H., et al.: Heterozygous missense mutations in the insulin gene are linked to permanent diabetes appearing in the neonatal period or in early infancy: a report from the French ND (Neonatal Diabetes) Study Group. Diabetes, 2008; 57: 1115–1119
74. Eizirik D.L., Cardozo A.K., Cnop M.: The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr. Rev., 2008; 29: 42–61
75. Bonfanti R., Colombo C., Nocerino V., et al.: Insulin gene mutations as cause of diabetes in children negative for five type 1 diabetes autoantibodies. Diabetes Care, 2009; 32: 123–125
76. Molven A., Ringdal M., Nordbo A.M., et al.: Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative type 1 diabetes. Diabetes, 2008; 57: 1131–1135
77. Delépine M., Nicolino M., Barrett T., Golamaully M., Lathrop G.M., Julier C.: EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2-alpha kinase 3, is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome. Nat. Genet., 2000; 25: 406–409
78. Senée V., Vattem K.M., Delépine M., et al.: Wolcott-Rallison syndrome: clinical, genetic, and functional study of EIF2AK3 mutations and suggestion of genetic heterogeneity. Diabetes, 2004; 53: 1876–1883
79. Habeb A.M., Flanagan S.E., Deeb A., et al.: Permanent neonatal diabetes: different aetiology in Arabs compared to Europeans. Arch. Dis. Child., 2012; 97: 721–723
80. Rubio-Cabezas O., Patch A.M., Minton J.A., et al.: Wolcott-Rallison syndrome is the most common genetic cause of permanent neonatal diabetes in consanguineous families. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 4162–4170
81. Matschinsky F.M.: Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetesmellitus.Curr. Diab. Rep., 2005; 5: 171–176
82. Njolstad P.R., Sagen J.V., Bjorkhaug L., et al.: Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway. Diabetes, 2003; 52: 2854–2860
83. Njolstad P.R., Sovik O., Cuesta-Munoz A., et al.: Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1588–1592
84. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., et al.: The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat. Genet., 2001; 27: 20–21
85. Verbsky J.W., Chatila T.A.: Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-related disorders: an evolving web of heritable autoimmune diseases. Curr. Opin. Pediatr., 2013; 25: 708–714
86. Bindl L., Torgerson T., Perroni L., et al.: Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome). J. Pediatr., 2005; 147: 256–259
87. Yong P.L., Russo P., Sullivan K.E.: Use of sirolimus in IPEX and IPEX-like children. J. Clin. Immunol., 2008; 28: 581–587
88. Rao A., Kamani N., Filipovich A., et al.: Successful bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Blood, 2007; 109: 383–385
89. Weedon M.N., Cebola I., Patch A.M., et al.: Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis. Nat. Genet., 2014; 46: 61–64
90. Lango Allen H., Flanagan S.E., Shaw-Smith C., et al.: GATA6 haploinsufficiency causes pancreatic agenesis in humans. Nat. Genet., 2012; 44: 20–22
91. Shields B.M., Hicks S., Shepherd M.H., Colclough K., Hattersley A.T., Ellard S.: Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia, 2010; 53: 2504–2508
92. Stanik J., Dusatkova P., Cinek O., et al.: De novo mutations of GCK, HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed. Diabetologia, 2014; 57: 480–484
93. Raeder H., Johansson S., Holm P.I., et al.: Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat. Genet., 2006; 38: 54–62
94. Lorini R., Alibrandi A., Vitali L., et al.: Risk of type 1 diabetes development in children with incidental hyperglycemia: a multicenter Italian study. Diabetes Care, 2001; 24: 1210–1216
95. Feigerlova E., Pruhova S., Dittertova L., et al.:Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur. J. Pediatr., 2006; 165: 446–452
96. Lorini R., Klersy C., d’Annunzio G., et al.: Maturityonset diabetes of the young in children with incidental hyperglycemia: a multicenter Italian study of 172 families. Diabetes Care, 2009; 32: 1864–1866
97. Prisco F., Iafusco D., Franzese A., Sulli N., Barbetti F.: MODY 2 presenting as neonatal hyperglycaemia: a need to reshape the definition of „neonatal diabetes”? Diabetologia, 2000; 43: 1331–1332
98. Steele A.M., Wensley K.J., Ellard S., et al.: Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: observational case control studies. PLoS One, 2013; 8: e65 326
99. Stride A., Vaxillaire M., Tuomi T., et al.: The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002; 45: 427–435
100. Steele A.M., Shields B.M., Wensley K.J., Colclough K., Ellard S., Hattersley A.T.: Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA, 2014; 311: 279–286
101. Velho G., Blanché H., Vaxillaire M., et al.: Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997: 40: 217–224
102. Stride A., Shields B., Gill-Carey O., et al.: Crosssectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia, 2014; 57: 54–56
103. Fendler W., Malachowska B., Baranowska-Jazwiecka A., et al.: Population-based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet. Med., 2014; 31: 881–883
104. Pearson E.R., Pruhova S., Tack C.J., et al.: Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005; 48: 878–885
105. Ostoft S.H., Bagger J.I., Hansen T., et al.: Incretin effect and glucagon responses to oral and intravenous glucose in patients with maturity onset diabetes of the young – type 2 and type 3. Diabetes, 2014; Mar 27 [Epub ahead of print]
106. Isomaa B., Henricsson M., Lehto M., et al.: Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia, 1998; 41: 467–473
107. Steele A.M., Shields B.M., Shepherd M., Ellard S., Hattersley A.T., Pearson E.R.: Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet. Med.,. 2010; 27: 157–161
108. Bellanne-Chantelot C., Carette C., Riveline J.P., et al.: The type and the position of HNF1A mutation modulate age at diagnosis of diabetes in patients with maturity-onset diabetes of the young (MODY)-3. Diabetes, 2008; 57: 503–508
109. Harries L.W., Ellard S., Stride A., Morgan N.G., Hattersley A.T.: Isomers of the TCF1 gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha show differentia expression in the pancreas and define the relationship between mutation position and clinical phenotype in monogenic diabetes. Hum. Mol. Genet., 2006; 15: 2216–2224
110. Stride A., Ellard S., Clark P., et al.: Beta-cell dysfunction, insulin sensitivity, and glycosuria precede diabetes in hepatocyte nuclear factor-1alpha mutation carriers. Diabetes Care, 2005; 28: 1751–1756
111. Hamilton A.J., Bingham C., McDonald T.J., et al.: The HNF4A R76W mutation causes atypical dominant Fanconi syndrome in addition to a beta cell phenotype. J. Med. Genet., 2014; 51: 165–169
112. Pearson E.R., Boj S.F., Steele A.M., et al.: Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med., 2007; 4: e118
113. Flanagan S.E., Kapoor R.R., Mali G., et al.: Diazoxideresponsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations. Eur. J. Endocrinol., 2010; 162: 987–992
114. Kapoor R.R., Locke J., Colclough K., et al.: Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations. Diabetes, 2008; 57: 1659–1663
115. Stanescu D.E., Hughes N., Kaplan B., Stanley C.A., De Leon D.D.: Novel presentations of congenital hyperinsulinism due to mutations in theMODY genes: HNF1A and HNF4A. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97: E2026–E2030
116. Pearson E.R., Starkey B.J., Powell R.J., Gribble F.M., Clark P.M., Hattersley A.T.: Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003; 362: 1275–1281
117. Byrne M.M., Sturis J., Menzel S., et al.: Altered insulin secretory responses to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY3 on chromosome 12. Diabetes, 1996; 45: 1503–1510
118. Fajans S.S., Brown M.B.: Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care, 1993; 16: 1254–1261
119. Shepherd M., Shields B., Ellard S., Rubio-Cabezas O., Hattersley A.T.: A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet. Med., 2009; 26: 437–441
120. Becker M., Galler A., Raile K.: Meglitinide analogu es in adolescent patients with HNF1A-MODY (MODY 3). Pediatrics, 2014; 133: e775–e779
121. Tuomi T., Honkanen E.H., Isomaa B., Sarelin L., Groop L.C.: Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care, 2006; 29: 189–194
122. Ostoft S.H., Bagger J.I., Hansen T., et al.: Glucoselowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a doubleblind, randomized, crossover trial. DiabetesCare, 2014; 37: 1797–1805
123. Schmidt F., Kapellen T.M., Wiegand S., et al.: Diabetes mellitus in children and adolescents with genetic syndromes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2012; 120: 579–585
124. Farmer A., Ayme S., de Heredia M.L., et al.: EUROWABB: an EU rare diseases registry for Wolfram syndrome, Alstrom syndrome and Bardet-Biedl syndrome. BMC Pediatr., 2013; 13: 130
125. Domenech E., Gomez-Zaera M., Nunes V.: Wolfram/DIDMOAD syndrome, a heterogenic and molecularly complex neurodegenerative disease. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2006; 3: 249–257
126. Barrett T.G., Bundey S.E., Macleod A.F.: Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet, 1995; 346: 1458–1463
127. Marshall S.L., Edidin D., Sharma V., Ogle G., Arena V.C., Orchard T.: Current clinical status, glucose control, and complication rates of children and youth with type 1 diabetes inRwanda. Pediatr. Diabetes, 2013; 14: 217–226
128. de Heredia M.L., Cleries R., Nunes V.: Genotypic classification of patients with Wolfram syndrome: insights into the natural history of the disease and correlation with phenotype. Genet. Med., 2013; 15: 497–506
129. Zmyslowska A., Borowiec M., Fichna P., et al.: Delayed recognition of Wolfram syndrome frequently misdiagnosed as type 1 diabetes with early chronic complications. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2014; 122: 35–38
130. Inoue H., Tanizawa Y., Wasson J., et al.: A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Nat. Genet., 1998; 20: 143–148
131. Khanim F., Kirk J., Latif F., Barrett T.G.: WFS1/wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. Hum. Mutat., 2001; 17: 357–367
132. Amr S., Heisey C., Zhang M., et al.: A homozygous mutation in a novel zinc-finger protein, ERIS, is responsible forWolfram syndrome 2. Am. J. Hum. Genet., 2007; 81: 673–683
133. Bingham C., Hattersley A.T.: Renal cysts and diabetes syndrome resulting from mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta. Nephrol. Dial. Transplant., 2004; 19: 2703–2708
134. Ulinski T., Lescure S., Beaufils S., et al.: Renal phenotypes related to hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) mutations in a pediatric cohort. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 497–503
135. Edghill E.L., Bingham C., Ellard S., Hattersley A.T.: Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. J. Med. Genet., 2006; 43: 84–90
136. Raile K., Klopocki E., Holder M., et al.: Expanded clinical spectrum in hepatocyte nuclear factor 1bmaturity-onset diabetes of the young. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 2658–2664
137. Edghill E.L., Bingham C., Slingerland A.S., et al.: Hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations cause neonatal diabetes and intrauterine growth retardation: support for a critical role of HNF-1beta in human pancreatic development. Diabet. Med., 2006; 23: 1301–1306
138. Bellanné-Chantelot C., Chauveau D., Gautier J.F., et al.: Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Ann. Intern. Med., 2004; 140: 510–517
139. Pearson E.R., Badman M.K., Lockwood C.R., et al.: Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care, 2004; 27: 1102–1107
140. Tjora E., Wathle G., Erchinger F., et al.: Exocrine pancreatic function in hepatocyte nuclear factor 1beta-maturity-onset diabetes of the young (HNF1BMODY) is only moderately reduced: kompensatory hypersecretion from a hypoplastic pancreas. Diabet. Med., 2013; 30: 946–955
141. Haldorsen I.S., Vesterhus M., Raeder H., et al.: Lack of pancreatic body and tail in HNF1B mutation carriers. Diabet. Med., 2008; 25: 782–787
142. Maassen J.A., T Hart L.M., Van Essen E., et al.: Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes, 2004; 53 (Suppl. 1): S103–S109
143. Guillausseau P.J., Dubois-Laforgue D., Massin P., et al.: Heterogeneity of diabetes phenotype in patients with 3243 bp mutation of mitochondrial DNA (maternally inherited diabetes and deafness or MIDD). Diabetes Metab., 2004; 30: 181–186
144. Laloi-Michelin M., Meas T., Ambonville C., et al.: The clinical variability of maternally inherited diabetes and deafness is associated with the degree of heteroplasmy in blood leukocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 3025–3030
145. Goto Y., Nonaka I., Horai S.: A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature, 1990; 348: 651–653
146. Lalau J.D.: Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Saf., 2010; 33: 727–740
147. Laloi-Michelin M., Virally M., Jardel C., et al.: Kearns Sayre syndrome: an unusual form of mitochondrial diabetes. Diabetes Metab., 2006; 32: 182–186
148. Superti-Furga A., Schoenle E., Tuchschmid P., et al.: Pearson bonemarrow-pancreas syndrome with insulindependent diabetes, progressive renal tubulopathy, organic aciduria and elevated fet al haemoglobin caused by deletion and duplication of mitochondrial DNA. Eur. J. Pediatr., 1993; 152: 44–50
149. Raeder H., Haldorsen I.S., Ersland L., et al.: Pancreatic lipomatosis is a structural marker in nondiabetic children with mutations in carboxyl-ester lipase. Diabetes, 2007; 56: 444–449
150. Raeder H., McAllister F.E., Tjora E., et al.: Carboxylester lipase maturity-onset diabetes of the young is associated with development of pancreatic cysts and upregulated MAPK signaling in secretin-stimulated duodenal fluid. Diabetes, 2014; 63: 259–269
151. Moran A., Pillay K., Becker D., Acerini C.L.: Management of cystic fibrosis related diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes, 2014; 15: 65–76
152. Rebours V., Boutron-Ruault M.C., Schnee M., et al.: The natural history of hereditary pancreatitis: a national series. Gut, 2009; 58: 97–103
153. Semple R.K., Savage D.B., Cochran E.K., Gorden P., O’Rahilly S.: Genetic syndromes of severe insulin resistance. Endocr. Rev., 2011; 32: 498–514
154. Parker V.E., Semple R.K.: Genetics in endocrinology: genetic forms of severe insulin resistance: what endocrinologists should know. Eur. J. Endocrinol., 2013; 169: R71–R80
155. Musso C., Cochran E., Moran S.A., et al.: Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (type A and Rabson-Mendenhall syndromes): a 30-year prospective. Medicine (Baltimore), 2004; 83: 209–222
156. Regan F.M., Williams R.M., McDonald A., et al.: Treatment with recombinant human insulin-like growth factor (rhIGF)-I/rhIGF binding protein-3 complex improves metabolic control in subjects with severe insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: 2113–2122
157. Garg A.: Acquired and inherited lipodystrophies. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1220–1234
158. Agarwal A.K., Simha V., Oral E.A., et al.: Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 4840–4847
159. Weedon M.N., Ellard S., Prindle M.J., et al.: An inframe deletion at the polymerase active site of POLD1 causes a multisystem disorder with lipodystrophy. Nat. Genet., 2013; 45: 947–950
160. Chudasama K.K., Winnay J., Johansson S., et al.: SHORT syndrome with partial lipodystrophy due to impaired phosphatidylinositol 3 kinase signaling. Am. J. Hum. Genet., 2013; 93: 150–157
161. Owen K.R., Donohoe M., Ellard S., Hattersley A.T.: Response to treatment with rosiglitazone in familial partial lipodystrophy due to a mutation in the LMNA gene. Diabet. Med., 2003; 20: 823–827
162. Beltrand J., Beregszaszi M., Chevenne D., et al.: Metabolic correction induced by leptin replacement treatment in young children with Berardinelli-Seip congenital lipoatrophy. Pediatrics, 2007; 120: e291–e296
163. Simha V., Subramanyam L., Szczepaniak L., et al.: Comparison of efficacy and safety of leptin replacement therapy in moderately and severely hypoleptinemic patients with familial partial lipodystrophy of the Dunnigan variety. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97: 785–792
164. Alstrom C.H., Hallgren B., Nilsson L.B., Asander H.: Retinal degeneration combined with obesity, diabetes mellitus and neurogenous deafness: a specific syndrome (not hitherto described) distinct from the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome: a clinical, endocrinological and genetic examination based on a large pedigree. Acta Psychiatr. Neurol. Scand. Suppl., 1959; 129: 1–35
165. Hearn T., Renforth G.L., Spalluto C., et al.: Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome. Nat. Genet., 2002; 31: 79–83
166. Mokashi A., Cummings E.A.: Presentation and course of diabetes in children and adolescents with Alstrom syndrome. Pediatr. Diabetes, 2011; 12 (3 Pt 2): 270–275
167. Paisey R.B., Geberhiwot T., Waterson M., et al.: Modification of severe insulin resistant diabetes in response to lifestyle changes in Alstrom syndrome. Eur. J. Med. Genet., 2014; 57: 71–75
168. Tobin J.L., Beales P.L.: Bardet-Biedl syndrome: beyond the cilium. Pediatr. Nephrol., 2007; 22: 926–936
169. Scheidecker S., Etard C., Pierce N.W., et al.: Exome sequencing of Bardet-Biedl syndrome patient identifies a null mutation in theBBSomesubunit BBIP1 (BBS18). J. Med. Genet., 2014; 51: 132–136
170. Guo D.F., Rahmouni K.: Molecular basis of the obesity associated with Bardet-Biedl syndrome. Trends Endocrinol. Metab., 2011; 22: 286–293
171. Abu-Safieh L., Al-Anazi S., Al-Abdi L., et al.: In search of triallelism in Bardet-Biedl syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2012; 20: 420–427
172. Katsanis N., Ansley S.J., Badano J.L., et al.: Triallelic inheritance in Bardet-Biedl syndrome, a Mendelian recessive disorder. Science, 2001; 293: 2256–2259
173. Stoffers D.A., Zinkin N.T., Stanojevic V., Clarke W.L., Habener J.F.: Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat. Genet., 1997; 15: 106–110
174. Sellick G.S., Barker K.T., Stolte-Dijkstra I., et al.: Mutations in PTF1A cause pancreatic and cerebellar agenesis. Nat. Genet., 2004; 36: 1301–1305
175. Smith S.B., Qu H.Q., Taleb N., et al.: Rfx6 directs islet formation and insulin production in mice and humans. Nature, 2010; 463: 775–780
176. D’Amato E., Giacopelli F., Giannattasio A., et al.: Genetic investigation in an Italian child with an unusual association of atrial septal defect, attributable to a new familial GATA4 gene mutation, and neonatal diabetes due to pancreatic agenesis. Diabet. Med., 2010; 27: 1195–1200
177. Senee V., Chelala C., Duchatelet S., et al.: Mutations in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism. Nat. Genet., 2006; 38: 682–687
178. Rubio-Cabezas O., Jensen J.N., Hodgson M.I., et al.: Permanent neonatal diabetes and enteric anendo crinosis associated with biallelic mutations in NEUROG3. Diabetes, 2011; 60: 1349–1353
179. Rubio-Cabezas O., Minton J.A., Kantor I., Williams D., Ellard S., Hattersley A.T.: Homozygous mutations in NEUROD1 are responsible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes, 2010; 59: 2326–2331
180. Solomon B.D., Pineda-Alvarez D.E., Balog J.Z., et al.: Compound heterozygosity for mutations in PAX6 in a patient with complex brain anomaly, neonatal diabetes mellitus, and microophthalmia. Am. J. Med. Genet. A., 2009; 149A: 2543–2546
181. Bonnefond A., Vaillant E., Philippe J., et al.: Transcription factor gene MNX1 is a novel cause of permanent neonatal diabetes in a consanguineous family. Diabetes Metab., 2013; 39: 276–280
182. Flanagan S.E., De Franco E., Lango Allen H., et al.: Analysis of transcription factors key for mouse pancreatic development establishes NKX2-2 and MNX1 mutations as causes of neonatal diabetes in man. Cell. Metab., 2014; 19: 146–154
183. Yoo H.W., Shin Y.L., Seo E.J., Kim G.H.: Identification of a novel mutation in the GLUT2 gene in a patient with Fanconi-Bickel syndrome presenting with neonatal diabetes mellitus and galactosaemia. Eur. J. Pediatr., 2002; 161: 351–353
184. Mandel H., Berant M., Hazani A., Naveh Y.: Thiamine-dependent beriberi in the „thiamineresponsive anemia syndrome”. N. Engl. J. Med., 1984: 311: 836–838
185. Abdel-Salam G.M., Schaffer A.E., Zaki M.S., et al.: A homozygous IER3IP1 mutation causes microcephaly with simplified gyral pattern, epilepsy, and permanent neonatal diabetes syndrome (MEDS). Am. J. Med. Genet. A, 2012; 158A: 2788–2796
186. Wildin R.S., Ramsdell F., Peake J., et al.: X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat. Genet., 2001; 27: 18–20
187. Yamagata K., Furuta H., Oda N., et al.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturityonset diabetes of the young (MODY1). Nature, 1996; 384: 458–460
188. Vionnet N., Stoffel M., Takeda J., et al.: Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature, 1992; 356: 721–722
189. Yamagata K., Oda N., Kaisaki P.J., et al.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in maturityonset diabetes of the young (MODY3). Nature, 1996; 384: 455–458
190. Horikawa Y., Iwasaki N., Hara M., et al.: Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY.Nat. Genet., 1997; 17: 384–385

Czytaj następny: Postępowanie w cukrzycy wtórnej do mukowiscydozy u dzieci i młodzieży

Powrót do: Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy u dzieci i młodzieży

Udostępnij:

Dodaj swoją opinię

Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny.

Rozpoznawanie i leczenie cukrzycy u dzieci i młodzieży

Aktualne (2014) wytyczne International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD)
Medycyna Praktyczna Pediatria, Wydanie Specjalne 5/2015

Drogowskaz dla lekarza

Jak rozpoznawać i leczyć stan przedcukrzycowy i cukrzycę typu 2?

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie diabetologii? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!