Insulinoterapia u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel
Konsultowała prof. dr hab. n. med. Przemysława Jarosz-Chobot, Klinika Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Skróty: CGM – ciągłe monitorowanie glikemii, CSII – ciągły podskórny wlew insuliny, SMBG – samokontrola glikemii

Podsumowanie i zalecenia

- Insulinoterapię należy rozpocząć jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania (zwykle w ciągu 6 h, jeśli występuje ketonuria), aby zapobiec dekompensacji metabolicznej i cukrzycowej kwasicy ketonowej (A).
- We wszystkich grupach wiekowych celem leczenia musi być substytucja insuliny jak najbardziej przypominająca jej fizjologiczne wydzielanie oraz optymalna kontrola glikemii (A). Jeśli tylko to możliwe, preferuje się stosowanie intensywnej insulinoterapii (z zastosowaniem analogów insuliny lub insuliny krótko działającej/ insuliny NPH [neutral protamine Hagedorn]) (B). Żaden schemat wstrzyknięć insuliny nie naśladuje wystarczająco dobrze jej fizjologicznego wydzielania, niemniej jednak u dzieci i młodzieży nie należy stosować gotowych mieszanek insulinowych (C). Jeśli chory otrzymuje insulinę od jakiejś organizacji niosącej pomoc, zaleca się, aby insulinę krótko działającą i NPH dostarczać jako oddzielne preparaty, a nie gotowe mieszanki insulinowe (E).
- Niezależnie od wybranego schematu insulinoterapii koniecznie należy ją wspierać kompleksową edukacją dostosowaną do wieku, dojrzałości oraz indywidualnych potrzeb dziecka i rodziny (A).
- Należy dążyć do utrzymania odpowiedniego stężenia insuliny pokrywającego 24-godzinne zapotrzebowanie podstawowe oraz zwiększone zapotrzebowanie związane z wpływem posiłków na glikemię (E).
- Dobowa dawka insuliny różni się znacznie u poszczególnych osób i zmienia się z czasem, dlatego należy ją regularnie analizować i modyfikować (E).
- Rozkład dawki insuliny w ciągu doby wykazuje bardzo dużą indywidualną zmienność. Niezależnie od schematu insulinoterapii, dawki powinny być dostosowywane do dobowych zmian stężenia glukozy w surowicy krwi (B).
- Poprawa kontroli glikemii, zwłaszcza uzyskana poprzez intensywną insulinoterapię metodą wielokrotnych wstrzyknięć lub przy użyciu osobistej pompy insulinowej z dostosowywaniem dawki, zmniejsza ryzyko powikłań naczyniowych. Nie ma powodu, aby uważać, że nie dotyczy to także młodszych dzieci (A, E).
- Wszystkie dzieci powinny mieć dostęp do szybko działających analogów lub insuliny krótko działającej, które można zastosować w sytuacjach kryzysowych (E).
- Wszystkim dzieciom i młodzieży chorym na cukrzycę należy koniecznie zabezpieczyć niewielki, gotowy do użycia zapas insuliny, aby zagwarantować stały dostęp do insulinoterapii (A).
- Należy zachęcać dzieci i młodzież do wykonywania wstrzyknięć konsekwentnie w te same okolice ciała (brzuch, uda, pośladki, ramiona) w poszczególnych porach dnia, ale należy unikać powtarzania wstrzyknięć zawsze w to samo miejsce, aby zapobiegać lipohipertrofii (B).
- Insuliny należy podawać strzykawkami insulinowymi (lub innymi urządzeniami do wstrzykiwania) dostosowanymi (skalibrowanymi) do konkretnego, używanego stężenia insuliny (E).
- Obowiązkiem rodziców, opiekunów oraz zespołu diabetologicznego jest regularne sprawdzanie miejsc wstrzyknięć, metody wykonywania wstrzyknięć i umiejętności pacjenta (E).
- Pacjenci, którzy korzystają z osobistych pomp insulinowych, muszą przejść specjalne szkolenie. Pompy można stosować również poza ośrodkami dysponującymi całodobowym dostępem do specjalistycznej obsługi. Użytkowników pomp lub ich rodziny trzeba nauczyć, jak w nagłym przypadku przejść na schemat wielokrotnych wstrzyknięć insuliny z użyciem wstrzykiwaczy lub strzykawek (E).
- Członkowie zespołu diabetologicznego odpowiadają za udzielanie porad rodzicom, innym osobom opiekującym się dzieckiem i młodym pacjentom w zakresie bezpiecznego i skutecznego sposobu dostosowywania leczenia insuliną. Edukacja w tym zakresie wymaga regularnego powtarzania, oceny oraz motywowania (E).

Wprowadzenie

Od ostatniej publikacji wytycznych w 2009 roku¹ zaszły niewielkie zmiany dotyczące insulinoterapii, natomiast udoskonalono różne metody leczenia, szczególnie w zakresie stosowania osobistych pomp insulinowych (ciągły podskórny wlew insuliny [continuous subcutaneous insulin infusion – CSII]). W ostatniej dekadzie ogólnie paradygmat insulinoterapii przesunął się w kierunku metody wielokrotnych wstrzyknięć i CSII. Podstawowym założeniem insulinoterapii stosowanej w przeszłości było unikanie bolesnych wstrzyknięć u dzieci, w efekcie czego stosowane schematy były mało elastyczne i nakładały na pacjenta ograniczenia dietetyczne. Obecnie „złotym” standardem insulinoterapii, również u dzieci, staje się stosowanie intensywnych schematów leczenia ze zróżnicowaną substytucją insuliny podstawowej (bazowej) i podawanej do posiłku. W wielu ośrodkach CSII jest obecnie metodą pierwszego wyboru, szczególnie u bardzo młodych pacjentów, ponieważ udowodniono, iż jest ona bezpieczna we wszystkich grupach wiekowych, pozwala na dokładne i elastyczne dawkowanie insuliny w niewielkich zakresach dawki, umożliwia wielokrotne podawanie dodatkowych dawek insuliny bez potrzeby nakłuwania skóry, pozwala na stosowanie różnych, często niewielkich dawek insuliny podczas posiłku ustalanych z dużą dokładnością, oraz odpowiednie zaprogramowanie godzinowe dawki insuliny w przepływie podstawowym. Istnieje jednak duże zróżnicowanie stosowanych schematów insulinoterapii zarówno między poszczególnymi regionami, jak i diabetologami w tym samym kraju, co nie ma związku z niedostatecznym finansowaniem nowoczesnych insulin lub urządzeń do jej podawania przez krajowe systemy opieki zdrowotnej lub firmy ubezpieczeniowe. Wiele z tych różnic wynika z osobistych preferencji oraz doświadczeń poszczególnych zespołów zajmujących się leczeniem cukrzycy. Ponieważ w diabetologii dziecięcej coraz powszechniej porównuje się wyniki różnych terapii za pomocą specjalnych analiz porównawczych lub rejestrów, być może wkrótce będzie więcej informacji o schematach insulinoterapii zapewniających lepsze odległe rokowanie u chorych na cukrzycę.
Leczenie insuliną po raz pierwszy zastosowano w 1922 roku, podając insulinę krótko działającą przed każdym posiłkiem oraz jedno wstrzyknięcie w nocy, zwykle około godziny 1:00. Po 1935 roku, wraz z opracowaniem insulin o pośrednim i długim czasie działania, u większości chorych zmieniono schemat leczenia na 1–2 wstrzyknięcia na dobę. Już w 1960 roku w badaniu klinicznym wykazano, że ryzyko wystąpienia retinopatii po 15 latach choroby było znacznie większe u chorych, u których cukrzycę rozpoznano pomiędzy 1935 a 1945 rokiem i którzy stosowali 1–2 wstrzyknięć insuliny na dobę, niż u osób, które zachorowały przed 1935 rokiem i które stosowały wielokrotne wstrzyknięcia insuliny (61 vs 9%).²
Nie przeprowadzono badań z randomizacją porównujących odległe wyniki leczenia starszymi, tradycyjnymi insulinami z nowszymi schematami leczenia, przy tak samo prowadzonej edukacji w obu grupach. Fakt, że tradycyjne insuliny mają określone ograniczenia kliniczne, doprowadził do opracowania nowych analogów, szybko i długo działających. Insuliny te stanowią pewien postęp w leczeniu cukrzycy, ale pełne, odległe efekty kliniczne ich stosowania nie są jeszcze dokładnie znane.
Danych dotyczących chorych dorosłych nie można wprost przenosić na dzieci z różnych grup wiekowych,³ ale u dzieci i młodzieży, podobnie jak u dorosłych,⁴ szybko działający analog insuliny (aspart) jest szybko wchłaniany i eliminowany.⁵ W porównaniu z dziećmi, u młodzieży obserwowano większe maksymalne stężenia insuliny, zarówno aspart, jak i ludzkiej insuliny krótko działającej, ⁶ w przeciwieństwie do glulizyny.⁷ Opublikowane wyniki⁶ są zgodne z informacjami z innych publikacji wskazujących na względne upośledzenie wrażliwości na insulinę oraz większe stężenia insuliny u zdrowych nastolatków.^8,9 Podkreślają one konieczność przeprowadzenia badań oceniających działanie tych nowych insulin oddzielnie dla każdej grupy wiekowej. Poszczególne szybko działające analogi mają różne właściwości chemiczne, ale nie wykazano klinicznie istotnych różnic w zakresie początku i czasu działania.^10-12 Ich przewaga nad insuliną krótko działającą ciągle jest przedmiotem dyskusji. W przeglądzie Cochrane z 2006 roku³ stwierdzono, że u chorych na cukrzycę typu 1 średnia ważona różnicy (weighted mean difference – WMD) odsetka HbA_1c wynosiła -0,1% na korzyść analogów insuliny (-0,2% przy stosowaniu CSII). U dzieci i młodzieży nie wykazano istotnej poprawy w zakresie kontroli glikemii po zastosowaniu tych analogów.^13-17
Wykazano rzadsze występowanie hipoglikemii w przypadku stosowania zarówno analogów insulin lispro,^14,15,18,19 jak i aspart.^21,21 W przeglądzie Cochrane, WMD w odniesieniu do średniej liczby wszystkich epizodów hipoglikemii na pacjenta na miesiąc wynosiła -0,2 (95% przedział ufności [CI]: od -1,1 do 0,7)³ na korzyść szybko działających analogów insuliny. U młodzieży wykazano istotnie mniejszą częstość w grupie leczonej analogami,¹⁷ ale u dzieci przed pokwitaniem nie stwierdzono już różnicy.^14,16 W badaniach pediatrycznych objętych analizą nie stwierdzono istotnych różnic ani u dzieci przed pokwitaniem,^13,14 ani u młodzieży.¹⁷
Bazowe analogi insuliny wykazują różny mechanizm działania. Glargina jest klarowną insuliną, która precypituje w miejscu wstrzyknięcia, natomiast detemir jest insuliną z dołączoną resztą acylową, która wiąże się z albuminami. Te analogi wykazują mniejszą zmienność wchłaniania w poszczególnych dniach, w porównaniu z insuliną NPH, przy czym najmniejszą zmienność u tego samego chorego wykazuje detemir.^22,23 Jak dotąd najwyraźniejszą cechą (A)²⁴ zarówno glarginy,^25-31 jak i detemiru^32-35 jest zmniejszona częstość hipoglikemii, a nie redukcja wartości HbA_1c. Niepokój rodziców związany z ciężką hipoglikemią, zwłaszcza w nocy, jest przeszkodą w osiągnięciu porannej kontroli glikemii. U osób stosujących detemir wykazano też mniejszy wskaźnik względnej masy ciała (body mass index – BMI; z-score).³³
W badaniach z randomizacją wykazano, że wielokrotne wstrzyknięcia insuliny oraz osobiste pompy insulinowe zapewniały lepszą kontrolę glikemii niż podawanie insuliny 2 razy na dobę.^36,37 Badanie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dostarczyło przekonujących dowodów, że intensywna insulinoterapia obejmująca wieloaspektowe podejście do dostosowywania dawki insuliny oraz edukacji młodzieży leczonej za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć lub osobistych pomp insulinowych prowadzi do zmniejszenia częstości występowania późnych powikłań.³⁷ Upośledzenie funkcji poznawczych 18 lat po zakończeniu badania DCCT nie wykazywało związku z częstością występowania hipoglikemii podczas intensywnej insulinoterapii.^38,39 W badaniu przekrojowym u dzieci także nie wykazano związku HbA_1c, częstości hipoglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej z liczbą wstrzyknięć w ciągu doby.⁴⁰ W prowadzonym w Australii długofalowym badaniu wykazano istotne zmniejszenie częstości retinopatii cukrzycowej i mikroalbuminurii, z niewielkim tylko zmniejszeniem wartości HbA_1c (z 9,1 do 8,5%) w latach 1990–2009, kiedy odsetek chorych leczonych według schematu wielokrotnych wstrzyknięć lub CSII zwiększył się z 17 do 88%. Występowanie retinopatii, jak i mikroalbuminurii istotnie wiązało się natomiast z modelem podawania insuliny w 1–2 wstrzyknięciach na dobę.⁴¹
Leczenie osobistą pompą insulinową jest obecnie najlepszym sposobem naśladowania fizjologicznego profilu wydzielania insuliny. Insulina jest wstrzykiwana podskórnie w zaprogramowanym wcześniej przepływie podstawowym (bazowym), a dodatkowe dawki (bolusy) dodaje się w celu zrównoważenia wpływu spożywanych węglowodanów. CSII najczęściej porównywano z metodą wielokrotnych wstrzyknięć, w której rolę insuliny podstawowej pełniła insulina NPH o pośrednim czasie działania.^42-52 Wykazano rzadsze występowanie hipoglikemii oraz poprawę kontroli glikemii. W 1 badaniu z randomizacją obserwacje te potwierdzono w przypadku stosowania glarginy jako insuliny podstawowej (bazowej),⁵³ chociaż w badaniu obejmującym pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali CSII ani glarginy, kontrola glikemii w trakcie CSII nie była lepsza niż przy stosowaniu wielokrotnych wstrzyknięć z zastosowaniem glarginy.⁵⁴ W kilku badaniach porównano stosowanie analogów oraz insuliny krótko działającej podawanych za pomocą pompy.^55,15 Stwierdzono, że stosowanie osobistej pompy insulinowej od momentu rozpoznania skutkuje lepszą kontrolą metaboliczną, w porównaniu z 1–2 wstrzyknięć na dobę,³⁶ ale nie jest lepsze od wielokrotnych wstrzyknięć insuliny.⁵³ W badaniu tym zadowolenie z leczenia było większe w przypadku CSII. Zastosowanie pomp u dzieci w wieku <6 lat umożliwiło lepszą długofalową kontrolę metaboliczną i, w porównaniu z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny, zmniejszyło ryzyko ciężkiej hipoglikemii (zwłaszcza gdy pompy stosowano od momentu rozpoznania).⁵⁶ W dużym pediatrycznym badaniu ankietowym potwierdzono rzadkie występowanie ostrych powikłań przy HbA_1c średnio 8,0%.⁵⁷ Ukazało się uzgodnione międzynarodowe stanowisko dotyczące wskazań i zasad terapii za pomocą pompy u dzieci.⁵⁸ W niedawno opublikowanej metaanalizie 6 badań z randomizacją obejmujących 165 dzieci wykazano zmniejszenie HbA_1c o 0,24% w trakcie stosowania CSII, w porównaniu ze schematem wielokrotnych wstrzyknięć insuliny (głównie z użyciem NPH jako insuliny podstawowej [bazowej]).⁵⁹
Brakuje jednoznacznych dowodów odnośnie do korzyści ze stosowania wielokrotnych wstrzyknięć, analogów insuliny oraz CSII u dzieci. Potrzebne są starannie zaplanowane badania z randomizacją. W wielu krajach przeszkodą do wprowadzenia do praktyki klinicznej tych metod leczenia był ich większy koszt w porównaniu z konwencjonalną insulinoterapią. Niemniej jednak w badaniu DCCT stosowano insuliny krótko działające i NPH, które w wielu krajach są powszechnie dostępne. Oznacza to, że opracowane nowe, praktyczne zalecenia ISPAD muszą być dostosowane do wszystkich chorych na cukrzycę na całym świecie.
W badaniu DCCT oraz jego kontynuacji, badaniu Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), potwierdzono, że długotrwała poprawa kontroli glikemii uzyskana dzięki bardziej intensywnej insulinoterapii uzupełnionej intensywną edukacją i wsparciem psychologicznym może zmniejszyć częstość występowania nowych powikłań oraz opóźnić progresję tych już istniejących u chorych na cukrzycę typu 1, w tym również dzieci i młodzieży.^37,60,61 Coraz więcej ośrodków na całym świecie wprowadza intensywną insulinoterapię opartą na koncepcji podawania insuliny podstawowej (bazowej) i bolusów już od samego początku choroby.
Wykazano, że ciągłe monitorowanie glikemii (continuous glucose monitoring – CGM) zarówno u chorych stosujących osobiste pompy insulinowe, jak i wielokrotne wstrzyknięcia insuliny (w wieku 6–70 lat) zmniejszyło poziom HbA_1c, nie zwiększając liczby epizodów ciężkiej hipoglikemii, przy czym redukcja HbA_1c była mniejsza w grupie stosującej czujnik przez <70% czasu.⁶² Obiecujące są również pojawiające się wyniki badań dotyczących „systemów zamkniętej pętli” (closed loop system).^63-64

Dostępność insuliny

• Przeżycie dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 zależy od insuliny, dlatego należy zapewnić im dostęp do odpowiedniej ilości przynajmniej insuliny krótko działającej oraz insuliny NPH.
• ISPAD oraz IDF współdziałają na rzecz zapewnienia dostępu do insuliny wszystkim dzieciom i młodzieży chorym na cukrzycę oraz promowania wprowadzenia jednolitych oznaczeń preparatów insuliny.

Preparaty i rodzaje insulin

• Dostępnych jest wiele preparatów insulin; większość z nich znajduje zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu 1 (tab.).
• Na całym świecie dostarcza się i stosuje insuliny ludzkie, ale w wielu krajach są one wypierane przez analogi.
• Preparaty insulin wieprzowych lub wołowych mogą być tańsze, ale w praktyce są niedostępne, a ich stosowanie na świecie jest minimalne. Zakończono produkcję insuliny zawierającej cynk (Lente).
Czas działania większości insulin zależy od dawki – im mniejsza jest dawka, tym krótszy czas działania i wcześniejszy szczyt aktywności. ^66,67 Dostępne dane wskazują, że analogi lispro⁶⁸ i aspart⁶⁹ mają taki sam czas działania niezależnie od dawki. Jednak badania te przeprowadzono w raczej małych grupach dorosłych chorych, a u dzieci insuliny te mogą wykazać inne profile działania.

Insulina krótko działająca

Krótko działająca insulina (neutralna insulina rozpuszczalna – zwykle identyczna z insuliną ludzką) w wielu regionach świata nadal jest podstawowym składnikiem większości schematów leczenia substytucyjnego:
– w skojarzeniu z insuliną o pośrednim czasie działania, wstrzykiwaną 2 razy na dobę lub
– jako posiłkowy bolus w schemacie insulina podstawowa (bazowa)–bolus (podawany 20–30 min przed posiłkami) razem z insuliną o pośrednim czasie działania podawaną 1–2 razy na dobę lub bazowym analogiem podawanym 1–2 razy na dobę.

Szybko działające analogi insuliny

Opracowano szereg nowych analogów insulin. U dzieci obecnie można stosować 3 analogi szybko działające (aspart, glulizyna, lispro). W porównaniu z insuliną krótko działającą charakteryzują się one szybkim początkiem i krótszym czasem działania (tab.). Nie wykazano istotnych klinicznie różnic pomiędzy poszczególnymi analogami u dzieci.⁷⁰
Analogi szybko działające:
– w razie potrzeby można podawać bezpośrednio przed posiłkami, ponieważ dostępne dane wskazują, że ich szybkie działanie nie tylko zmniejsza hiperglikemię poposiłkową, ale również może ograniczać hipoglikemię nocną^14,15,18,19
– w wyjątkowych sytuacjach można podać po posiłku w zależności od potrzeby (np. u niemowląt i małych dzieci, które niechętnie spożywają posiłki) ⁷¹
– działają szybciej niż insulina krótko działająca w leczeniu hiperglikemii, z ketozą lub bez niej, również w przypadku występowania choroby towarzyszącej o ostrym przebiegu
– najczęściej są używane w bolusach posiłkowych lub do przekąsek w skojarzeniu z insulinami o dłuższym czasie działania (p. schematy insulina podstawowa [bazowa]–bolus)
– najczęściej są stosowane w osobistych pompach insulinowych.⁵⁷

Insuliny bardzo szybko działające

Insuliny bardzo szybko działające mają mieć lepiej dopasowany profil działania jako dawka posiłkowa, aby lepiej pokrywać gwałtownie zwiększające się w trakcie jedzenia zapotrzebowanie na insulinę. Szczególnie przydatne mogą być u chorych stosujących osobiste pompy insulinowe oraz w tzw. systemach zamkniętej pętli. Ponieważ insulina ludzka oraz szybko działające analogi są zwykle dostępne w postaci roztworów stabilnych heksamerów, opóźnienie wchłaniania wynika głównie z czasu potrzebnego na rozkład heksamerów na monomery i dimery. Obecnie prowadzi się badania kliniczne z nowymi substancjami pomocniczymi, które mogą zmodyfikować kompleksy heksamerów i przyspieszyć ich rozkład do dimerów i monomerów po wstrzyknięciu podskórnym ludzkiej insuliny krótko działającej (BIOD-090 do 123, Biodel, Danbury, CT, Stany Zjednoczone) i aspart (FIAsp, NovoNordisk, Bagvaerd, Dania).⁷²

Bezpieczeństwo analogów insulin

Analogi insulin, w porównaniu z insuliną ludzką, są cząsteczkami o zmodyfikowanej strukturze, co zrodziło obawy o bezpieczeństwo ich stosowania związane ze zmianą mitogenności stwierdzaną in vitro.⁷³ We wcześniejszych wytycznych zamieszczono komentarz w sprawie potencjalnego związku między analogami a rozwojem nowotworów złośliwych. Na możliwość takiego związku w przypadku stosowania glarginy wskazywały 4 bardzo kontrowersyjne badania epidemiologiczne opublikowane w czasopiśmie „Diabetologia”. W nowym stanowisku udostępnionym na stronie internetowej w maju 2013 roku European Medicines Agency (EMA) stwierdziła, że stosowane w leczeniu cukrzycy produkty lecznicze zawierające glarginę (Lantus®, Optisulin® [Sanofi]) nie zwiększają ryzyka rozwoju nowotworu. EMA podkreśliła także, że nie jest znany mechanizm, który miałby uczestniczyć w wywoływaniu nowotworu przez glarginę, a w badaniach laboratoryjnych nie wykazano zwiększonego ryzyka nowotworzenia.74 Obecnie stosowanie analogów insuliny u dzieci uznaje się za bezpieczne.

Dożylne podawanie insuliny

Insuliny krótko działające i szybko działające w równym stopniu nadają się do podawania dożylnego i są stosowane w następujących sytuacjach nagłych:⁷⁵
– cukrzycowa kwasica ketonowa
– kontrola cukrzycy podczas zabiegów chirurgicznych. Insulina krótko działająca jest jednak dużo tańsza.

Insuliny o pośrednim czasie działania

Ze względu na profile działania insulin NPH (izofanowych) stosuje się je 2 razy na dobę, jako indywidualnie dopasowana dawka podstawowa (bazowa) i przed snem w schemacie intensywnej insulinoterapii. Ponieważ mają one postać zawiesiny, przed wstrzyknięciem należy je dokładnie wymieszać. W porównaniu z analogowymi insulinami podstawowymi (bazowymi), insuliny o pośrednim czasie działania wykazują większą zmienność działania u tego samego chorego, jak i u różnych pacjentów.⁷⁶

Długodziałające analogi insuliny

Aktualnie dostępne długo działające (podstawowe, bazowe) analogi insuliny to glargina, detemir i degludec.
Ich działanie jest bardziej przewidywalne, a w porównaniu z insuliną NPH⁷² mniej zmienne w kolejnych dniach. U dorosłych chorych nie wykazano klinicznie istotnych różnic pomiędzy insulinami detemir i glarginą.⁷⁷ W większości krajów obu analogów bazowych nie zarejestrowano do stosowania u dzieci w wieku <2 lat; w 1 badaniu wykazano skuteczne stosowanie glarginy u dzieci w wieku od <1. roku życia do 5 lat.⁷⁸ Długo działające analogi insuliny są droższe od innych insulin (o ok. 50–100%).

Glargina

W przeglądzie badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci w ciągu ostatnich 6 lat, w których stosowano 1 wstrzyknięcie glarginy na dobę, zaobserwowano podobną lub nieznacznie mniejszą wartość HbA_1c, przy rzadszym występowaniu hipoglikemii i większym zadowoleniu młodzieży z leczenia, w porównaniu ze stosowaniem tradycyjnych insulin podstawowych (bazowych).⁷⁹ W badaniu klinicznym z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w Finlandii nie wykazano jednak różnic w zakresie hipoglikemii oraz HbA_1c u chorych, którzy otrzymywali glarginę, w porównaniu z chorymi otrzymującymi insulinę NPH.⁸⁰ Wyniki badania z randomizacją obejmującego 125 dzieci w wieku przedszkolnym (2–6 lat) stosujących CGM potwierdziły, że pojedyncze wstrzyknięcie glarginy jest co najmniej równie skuteczne jak insulina NPH zwykle podawana we wstrzyknięciach 2 razy na dobę, również u bardzo małych dzieci. Na podstawie tych obserwacji glarginę zarejestrowano do stosowania w tej grupie wiekowej.⁸¹
Działanie glarginy u dorosłych utrzymuje się do 24 godzin, jednak może się zmniejszać już około 20 godzin po wstrzyknięciu.⁸² W 1 badaniu wykazano, że nie dochodzi do efektu kumulacji glarginy podawanej w kolejnych dniach.⁸³ Niektóre dzieci zgłaszają uczucie pieczenia w trakcie wstrzykiwania glarginy z powodu jej kwaśnego odczynu.⁸⁴ Ostatnio EMA zaopiniowała pozytywnie rejestrację związku poddawanego badaniom klinicznym LY2 963 016 [Abrasia (R)], nowego produktu leczniczego biopodobnego do glarginy, w leczeniu cukrzycy typu 1 i 2. Nowy produkt leczniczy zawierający glarginę, wytwarzany przez firmę Eli Lilly and Company (Indianapolis, Stany Zjednoczone) i Boehringer (Ingelheim, Niemcy), jest pierwszą insuliną biopodobną zarejestrowaną w Unii Europejskiej. Dotychczas brak informacji dotyczących jej stosowania w populacji dziecięcej. Nową postacią glarginy jest także U300, której oczekiwany czas działania wynosi nawet 40 godzin. Wstępne dane wskazują na pozytywne wyniki: skuteczność preparatu U300 w zakresie kontroli glikemii jest podobna do skuteczności glarginy, przy jednoczesnym zmniejszeniu częstości występowania hipoglikemii w ciągu dnia i w nocy. U300 zawiera cząsteczki glarginy, ale jest wstrzykiwany podskórnie w mniejszej objętości, a ponadto krzywa przedstawiająca profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny U300 jest bardziej płaska i dłuższa niż glarginy. W tym przypadku również na razie nie ma danych dotyczących stosowania U300 u dzieci.

Detemir

W badaniu oceniającym stosowanie detemiru u dorosłych wykazano, że czas jego działania wynosi 6–23 godzin przy dawkowaniu 0,1–0,8 j./kg mc.⁸⁵ W badaniu obejmującym dzieci 70% chorych stosowało detemir 2 razy na dobę.³³ W badaniach wśród dorosłych wykazano zmniejszenie masy ciała lub mniejszy przyrost masy ciała,³⁵ co obserwowano również u dzieci i młodzieży.³³
U dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 detemir charakteryzuje się większą powtarzalnością profilu farmakokinetycznego niż glargina.²³ W wieloośrodkowym badaniu wykazano, że ryzyko wystąpienia nocnej ciężkiej hipoglikemii było mniejsze po zastosowaniu detemiru niż po podaniu glarginy.⁸⁶

Insuliny długo działające

Degludec

Jest to nowy, bardzo długo działający analog insuliny, opracowany przez firmę NovoNordisk. Po podaniu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, które następnie wolno dysocjują, co powoduje powolne i stabilne uwalnianie monomerów degludecu do krążenia, u dzieci wydłużając działanie do ponad 40 godzin. Wstepnie obserwacje potwierdzają długotrwałe działanie degludecu także w tej grupie wiekowej.⁸⁷ Profil bardzo długiego działania degludecu powinien pozwolić na mniej skrupulatne przestrzeganie czasu podawania podstawowej (bazowej) insuliny w kolejnych dniach, co może być szczególnie istotne dla nastolatków, którzy często prowadzą zmienny styl życia. Kolejną zaletą degludecu jest to, że można go mieszać z insulinami krótko działającymi bez ryzyka wytworzenia heksametrów hybrydowych oraz zaburzenia farmakokinetyki i farmakodynamiki. Aktualnie degludec jest zarejestrowany tylko do stosowania u dorosłych, ale trwają już badania rejestracyjne obejmujące dzieci.

Pegylowana insulina Lispro

LY2 605 541 jest nowym długo działającym analogiem insuliny, opracowanym przez firmę Lilly na podstawie zasady (PEG)-ylacji (łączenia z cząsteczką polietylenoglikolu). Analog ten nie został jeszcze zarejestrowany.⁸⁸

Ultralente

Insuliny Ultralente™ (Eli Lilly) i Ultratard™ (NovoNordisk) zostały tak zaprojektowane, aby działały przez ponad 24 godziny i spełniały wymogi insuliny podstawowej (bazowej), co umożliwia ich stosowanie w modelach intensywnej insulinoterapii (insulina podstawowa–bolus). Profile ich działania u dzieci okazały się wyjątkowo zmienne, ⁶⁶ wykazując przy tym efekt kumulacji dawki. Jeśli tylko są dostępne, długo działające analogi insuliny wykazują przewagę nad tradycyjnymi insulinami długo działającymi.

Mieszanki insulinowe

W niektórych krajach stosuje się mieszanki insulinowe (mieszanina o stałej proporcji insuliny podawanej do posiłków oraz insuliny podstawowej [bazowej]), zwłaszcza u dzieci przed okresem pokwitania otrzymujących 2 wstrzyknięcia na dobę. Chociaż pozwalają one ograniczyć ryzyko błędu w dawkowaniu insuliny, są mało elastyczne, ponieważ nie pozwalają dostosowywać oddzielnie dawek obu rodzajów insulin. Ta elastyczność jest szczególnie przydatna u dzieci przyjmujących różne porcje pokarmów. Od niedawna dostępne są także mieszanki z szybko działającymi analogami. U młodzieży dwufazowa insulina aspart 30 (30% insuliny aspart i 70% aspart związanej z NPH) podawana łącznie z trzema głównymi posiłkami w skojarzeniu z insuliną NPH stosowaną przed snem była równie skuteczna jak mieszanka insuliny ludzkiej (70% NPH) podawana rano i wieczorem z insuliną krótko działającą, dodawaną do obiadu i kolacji.⁸⁹
• Nie ma jednoznacznych danych wskazujących na to, że mieszanki insulin u młodszych dzieci są mniej skuteczne, ale pewne dowody wskazują na gorszą kontrolę metaboliczną w trakcie ich stosowania u młodzieży.⁴⁰
• W różnych krajach dostępne są mieszanki zawierające różne proporcje insuliny krótko działającej (lub szybko działającej) i NPH, na przykład 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 40:60, 50:50, wytwarzane przez różnych producentów.
• Mieszanki insulinowe są dostosowane do podawania za pomocą wstrzykiwaczy.
• Mieszanki insulinowe pozwalają zmniejszyć liczbę wstrzyknięć u pacjentów, którzy mają problem z przestrzeganiem zalecanego schematu leczenia.

Insulina wziewna

Obserwacje dotyczące stosowania insuliny w postaci wziewnej prowadzono u dzieci >12. roku życia w ramach badań obejmujących dorosłych, ale dotychczas nie zarejestrowano tego preparatu dla dzieci. Sprzedaż insuliny wziewnej przerwano w 2007 roku. Afrezza® (MannKind, Valencia, CA, Stany Zjednoczone) jest bardzo szybko działającą insuliną do podawania z posiłkiem, przeznaczoną do leczenia cukrzycy typu 1 i 2. Produkt ten składa się z leku i urządzenia do jego podawania, czyli z insuliny w proszku do inhalacji oraz inhalatora. Został on warunkowo zarejestrowany przez Food and Drug Administration (FDA). Jak dotąd nie opublikowano danych dotyczących stosowania wziewnej insuliny u dzieci.

Stężenia insuliny

Insulina najczęściej występuje w stężeniu 100 j./ml (U100). W zależności od dostępności i specjalnych wymagań dopuszcza się stosowanie U40 (40 j./ ml), U50 lub preparatów o innych stężeniach, takich jak U500. Należy się upewnić, że insulina z każdej nowej dostawy ma takie samo stężenie. Niektóre bardzo młode dzieci wymagają podawania insuliny rozcieńczanej płynem dostarczonym nagroprzez producenta. Sam proces rozcieńczania i napełniania strzykawki należy wykonać szczególnie uważnie. Szybko działającą insulinę można rozcieńczać do stężenia U10 lub U50 za pomocą jałowego rozpuszczalnika NPH i przechowywać przez miesiąc^90,91 w celu stosowania w osobistych pompach insulinowych u niemowląt lub bardzo młodych dzieci. Zmiana insuliny U40 na U100 może zwiększać praktyczne problemy związane z jej naciąganiem do strzykawki, ale w dużej grupie dzieci nie wykazano związanego z tym pogorszenia kontroli glikemii.⁹²

Przechowywanie insuliny

Zgodnie z wymaganiami rejestracyjnymi, preparat insuliny w momencie upłynięcia okresu przydatności do użycia musi zachować co najmniej 95% aktywności.⁹³ W temperaturze pokojowej (25°C) insulina traci <1,0% aktywności w ciągu 30 dni. Z kolei insulina przechowywana w lodówce traci <0,1% swojej aktywności w ciągu 30 dni.⁹³ Zalecenia dotyczące przechowywania insulin częściej oparte są na wymaganiach odnoszących się do sterylności niż do utraty aktywności.⁹³ Należy przestrzegać zaleceń dotyczących sposobu przechowywania i daty przydatności do użycia podawanych przez poszczególnych producentów. Podstawowe zalecenia podano poniżej.
• Nigdy nie wolno zamrażać insuliny.
• Bezpośrednia ekspozycja na światło słoneczne lub wysoką temperaturę (np. w gorącym klimacie) niszczy insulinę.
• Chorzy nie powinni stosować insuliny, której wygląd uległ zmianie (powstanie grudek, osadu na ściankach lub na dnie, zmiana zabarwienia).
• Niezużytą insulinę należy przechowywać w lodowce (4-8°C).
• Fiolkę z insuliną należy zutylizować 3 miesiące po pierwszym użyciu, jeśli przechowywano ją w temperaturze 2–8°C, lub po 4 tygodniach w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej. Producenci zalecają przechowywanie niektórych preparatów insulin w temperaturze pokojowej jedynie przez 10–14 dni.
• W gorącym klimacie, jeśli nie można skorzystać z lodówki, insulinę należy przechowywać w chłodzących słojach, ceramicznych dzbanach⁹⁴ lub w zwojach wilgotnych, chłodnych tkanin.
U dzieci stosujących małe dawki insuliny należy wybierać wkłady z insuliną o pojemności 3 ml zamiast fiolek o pojemności 10 ml, aby nie marnować insuliny.

Miejsca wstrzyknięć

Insulinę najczęściej wstrzykuje się w:
– brzuch – lokalizacja preferowana, jeśli wymagane jest szybkie wchłanianie insuliny, w mniejszym stopniu może na nie wpływać aktywność mięśni lub ćwiczenia fizyczne
– przednią i/lub boczną powierzchnię uda – preferowana lokalizacja dla wolniejszego wchłaniania insulin o dłuższym czasie działania
– pośladki – górny zewnętrzny kwadrant, u małych dzieci przydatna w tym celu może być cała górna część pośladka
– boczną powierzchnię ramienia – u małych dzieci z małą ilością podskórnej tkanki tłuszczowej bardziej prawdopodobne jest wstrzyknięcie domięśniowe i możliwość powstania widocznych podbiegnięć krwawych.
• Ważna jest cykliczna zmiana miejsc wstrzyknięć, także w obrębie tej samej okolicy anatomicznej.
• Oczyszczanie lub dezynfekcja skóry nie jest konieczna, jeśli pacjent przestrzega zasady higieny. Zakażenia w miejscu wstrzyknięcia zdarzają się rzadko.⁹⁵

Problemy ze wstrzyknięciami

Miejscowe reakcje nadwrażliwości na wstrzykiwaną insulinę obserwuje się rzadko. W przypadku ich wystąpienia o pomoc w identyfikacji insuliny odpowiedzialnej za reakcje (lub rzadziej substancji konserwującej) można się zwrócić do producenta. Można też spróbować użyć inny preparat insuliny. W przypadku podejrzenia klasycznej alergii, można przeprowadzić odczulanie według protokołów dostępnych u producentów. Pomocne może być dodanie do insuliny niewielkiej dawki glikokortykosteroidu. ⁹⁶
Często u dzieci obserwuje się przerost podskórnej tkanki tłuszczowej (lipohipertrofia) z nagroinsulimadzeniem tłuszczu w postaci grudek pod powierzchnią skóry.⁹⁷ Uważano natomiast, że obecnie rzadko występuje zanik podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofia) w wyniku wprowadzenia wysoko oczyszczonej insuliny i analogów insulin.⁹⁸ Niedawno opublikowane wyniki badań wskazują jednak, że lipoatrofia stanowi coraz większy problem u chorych stosujących analogi insulin, prawdopodobnie głównie przy terapii osobistymi pompami insulinowymi.^99,100
Bolesne wstrzyknięcia stanowią częsty problem u dzieci. Należy sprawdzić kąt wkłucia igły, długość igły i głębokość wstrzyknięcia, aby się upewnić, że wstrzyknięcie nie jest wykonywane domięśniowo oraz czy igła jest ostra. Igły wielokrotnego użytku mogą powodować większy ból.¹⁰¹ Założone na stałe kaniule (Insuflon®, i-port®) mogą zmniejszać ból związany ze wstrzyknięciami.¹⁰²
Wyciekanie insuliny po wstrzyknięciu zdarza się często i nie można go całkowicie uniknąć. Aby ograniczyć to zjawisko, igłę należy usuwać ze skóry powoli, a po wyciągnięciu naciągać skórę lub uciskać miejsce wstrzyknięcia czystym palcem.
Podbiegnięcia krwawe i krwawienie częściej występują po wstrzyknięciach domięśniowych lub przy silnym uciskaniu skóry. Wykazano, że używanie cieńszych igieł istotnie zmniejsza krwawienie w miejscu wstrzyknięcia.¹⁰³
W miarę możliwości należy usuwać pęcherzyki w roztworze insuliny. Jeśli pęcherzyk nie jest tak duży, aby zmienić dawkę insuliny, nie powinien stanowić problemu. W przypadku używania wstrzykiwaczy powietrze we wkładzie z insuliną może prowadzić do pojawiania się kropli roztworu insuliny na szczycie igły, jeśli jest ona zbyt szybko usuwana ze skóry.¹⁰⁴

Wchłanianie insuliny

Profile aktywności insuliny istotnie zmieniają się zarówno w kolejnych dniach u tej samej osoby, jak i między poszczególnymi osobami, zwłaszcza wśród dzieci.^6,66 Początek, szczyt i czas działania zależą od wielu czynników, które istotnie wpływają na szybkość oraz stałość wchłaniania insuliny. Młodzi chorzy i ich opiekunowie powinni znać czynniki wpływające na wchłanianie insuliny, do których należą:
– wiek (młodsze dzieci, mniej podskórnej tkanki tłuszczowej → szybsze wchłanianie)
– masa tkanki tłuszczowej (duża ilość podskórnej tkanki tłuszczowej,¹⁰⁵ lipohipertrofia,¹⁰⁶ także w przypadku szybko działających analogów¹⁰⁷ → wolniejsze wchłanianie)
– dawka w pojedynczym wstrzyknięciu (większa dawka → wolniejsze wchłanianie)⁶⁶
– lokalizacja i głębokość wstrzyknięcia podskórnego (wchłanianie z brzucha jest szybsze niż z uda;¹⁰⁸ brak wiarygodnych danych porównujących wchłanianie z uda i pośladka)
– wstrzyknięcie podskórne w porównaniu ze wstrzyknięciem domięśniowym (wstrzyknięcie domięśniowe → szybsze wchłanianie);¹⁰⁹ przypadkowe wstrzyknięcia domięśniowe mogą powodować zmienność kontroli glikemii
– aktywność fizyczna (wstrzyknięcia w kończyny dolne, ćwiczenia angażujące kończyny dolne → szybsze wchłanianie)¹¹¹
– stężenie insuliny, typ i postać (mniejsze stężenie → szybsze wchłanianie)¹¹¹
– zmiany temperatury ciała lub otoczenia (wyższa temperatura → szybsze wchłanianie)¹⁰⁵
– ogólnie tempo wchłaniania szybko działających analogów insuliny w mniejszym stopniu zależy od czynników wymienionych powyżej^112-114
– nie ma istotnej różnicy we wchłanianiu glarginy z okolic brzucha lub uda;¹¹⁵ aktywność fizyczna nie wpływa na wchłanianie glarginy,¹¹⁶ ale jej wstrzyknięcie domięśniowe zwiększa ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u młodych i szczupłych osób.¹¹⁷
Uwaga! Szybsze wchłanianie zwykle skraca czas działania insuliny.
Hialuronidaza dodana do insuliny lub wstrzyknięta przed założeniem zestawu infuzyjnego osobistej pompy insulinowej („przed podaniem”) może zwiększać tempo wchłaniania insuliny.¹¹⁸ Przed zaleceniem takiego postępowania u dzieci należy określić jego długofalową skuteczność i bezpieczeństwo.
Insupad (R) (Insuline, Petach Tikva, Izrael) jest urządzeniem podgrzewającym obszar skóry o powierzchni 2 × 4 cm² bezpośrednio przed wstrzyknięciem insuliny w bolusie. Codziennie zmienia się lokalizację urządzenia. Wykazano, że urządzenie to zmniejsza całkowitą dobową dawkę insuliny o 20% oraz częstość występowania epizodów hipoglikemii o 75%. Insupatch (R) (Insuline, Petach Tikva, Izrael) opracowano z myślą o leczeniu z użyciem osobistych pomp insulinowych. Jest to integralny element podgrzewający aktywowany w trakcie wstrzykiwania insuliny. Bez podgrzania insulina aspart osiąga swoje szczytowe działanie po 73 minutach, natomiast po podgrzaniu – po 43 minutach.¹¹⁹ To nowe urządzenie zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę oraz umożliwia wcześniejsze osiągnięcie szczytowej aktywności insuliny, zmniejszając pole powierzchni pod krzywą dla glukozy. Skutecznie ogranicza także ryzyko hipoglikemii.

Podawanie insuliny

Urządzenia do podawania insuliny

Strzykawki insulinowe. W różnych krajach dostępne są różne rozmiary strzykawek umożliwiające dokładne dawkowanie insuliny, ale u małych dzieci konieczne jest stosowanie małych strzykawek odmierzających 1 j. na kreskę podziałki (np. 0,3 ml; 100 j./ml).
Preferuje się stosowanie plastikowych strzykawek z umocowaną na stałe igłą i małą przestrzenią martwą w porównaniu ze strzykawkami szklanymi.
Plastikowe strzykawki z umocowaną na stałe igłą są przeznaczone do jednorazowego użytku. Jednak wielu chorych na cukrzycę skutecznie stosuje je wielokrotnie, bez istotnego zwiększenia ryzyka zakażenia.¹²⁰ W przypadku obaw o przestrzeganie zasad higieny lub bolesności w miejscu wstrzyknięcia związanej ze stępieniem się igły, należy odradzać wielokrotne używanie tej samej strzykawki.¹⁰¹
Strzykawki do podawania insuliny muszą mieć podziałkę odpowiednią dla danego stężenia insuliny (np. strzykawki U100).
Nie wolno nigdy używać jednej strzykawki wspólnie z inną osobą z powodu ryzyka przeniesienia zakażenia przez krew (np. wirusem zapalenia wątroby lub ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV]).
Zaleca się, aby wszystkie dzieci i młodzież nauczyć podawania insuliny za pomocą strzykawki na wypadek nieprawidłowego funkcjonowania innych urządzeń do wstrzykiwania.
Strzykawki należy obowiązkowo utylizować zgodnie z odpowiednimi procedurami. Specjalnie zbudowane i oznakowane pojemniki na igły można otrzymać w aptekach i ośrodkach diabetologicznych. Można też stosować specjalne obcążki do igieł (np. Safeclip®, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, Stany Zjednoczone), służące do usuwania igieł i ich niszczenia w sposób uniemożliwiający dalsze użycie. W przypadku braku specjalnych pojemników strzykawki i zużyte igły można przechowywać oraz usuwać w nieprzezroczystych plastikowych pojemnikach lub metalowych pojemnikach na śmieci.
Wstrzykiwacze do insuliny (peny). Wstrzykiwacze do insuliny zawierające napełnione wkłady ułatwiają wstrzyknięcia i zwiększają elastyczność tego zabiegu. Eliminują one konieczność pobierania insuliny z fiolki; dawka insuliny jest naciągana na skali za pomocą pokrętła. Są szczególnie przydatne do podawania insuliny poza domem, na przykład w szkole lub na wakacjach.
Dostępne są specjalne krótkie (4–6 mm) i cienkie igły do wstrzykiwaczy, które mogą zmniejszyć dyskomfort podczas wstrzykiwania.¹⁰³ Firmy farmaceutyczne produkują wstrzykiwacze w różnych rozmiarach i różnego typu. Niektóre urządzenia umożliwiają nastawienie dawki z dokładnością do połowy jednostki. Są one szczególnie przydatne u małych dzieci i w fazie remisji, kiedy niewielka zmiana pozwala uniknąć hipoglikemii. Kilka rodzajów wstrzykiwaczy wyposażono w pamięć rejestrującą wielkość podanych dawek, co ma praktyczne znaczenie szczególnie dla nastolatków. W niektórych krajach dostęp do wstrzykiwaczy jest ograniczony i chociaż mogą zwiększyć wygodę i elastyczność podawania insuliny, są droższą metodą leczenia. Wstrzykiwacze są przydatne dla dzieci stosujących wielokrotne wstrzyknięcia insuliny lub gotowe mieszanki, jednak są rzadziej wybierane, gdy pacjenci muszą samodzielnie mieszać preparaty insuliny i przyjmować je 2–3 razy na dobę.
Długość igieł. Igły o tradycyjnej długości 12–13 mm (27 G) zastąpiono cieńszymi igłami o długości 4–8 mm (30–32 G). Aktualnie nie ma powodów, aby stosować igły o długości >6 mm.¹²¹ Niezależnie od rodzaju wstrzyknięcia, należy uchwycić fałd skóry dwoma palcami, aby się upewnić, że wstrzyknięcie jest wykonywane wyłącznie podskórne, a nie domięśniowo.¹²²
Przy użyciu igieł o długości 4–6 mm wstrzyknięcie można wykonać prostopadle do powierzchni skóry bez unoszenia fałdu skórnego, ale tylko jeśli podskórna tkanka tłuszczowa jest wystarczająco gruba, co często się spotyka u dziewcząt w okresie pokwitania (co najmniej 8 mm, ponieważ przy prostopadłym wstrzyknięciu warstwa skóry ulega uciśnięciu).¹²³ U szczupłych chłopców podskórna tkanka tłuszczowa jest jednak cieńsza, zwłaszcza na udach.^123,124 W przypadku wstrzykiwania w pośladki warstwa podskórnej tkanki tłuszczowej jest zwykle wystarczająco gruba, aby wykonać wstrzyknięcie bez unoszenia fałdu skóry. Jeśli igła o długości 4–6 mm nie zostanie całkowicie wprowadzona do skóry, istnieje ryzyko wstrzyknięcia śródskórnego.
Stałe kaniule podskórne. Kaniule podskórne (np. Insuflon® [Unomedical, Dania], i-port® [Medtronic, Northridge, CA, Stany Zjednoczone]) wprowadza się po zastosowaniu środka znieczulającego miejscowo w postaci kremu. Mogą być przydatne w przełamaniu problemów związanych z bólem podczas wstrzyknięć na początku leczenia cukrzycy.¹⁰² Stałe kaniule podskórne nie wpływają niekorzystnie na kontrolę metaboliczną.¹²⁵ U dzieci, które miały problem ze wstrzykiwaniem insuliny, po zastosowaniu kaniuli Insuflon obserwowano zmniejszenie odsetka HbA_1c.¹²⁶ Nie zaleca się jednak równoczesnego podawania przez taką kaniulę długo działającego analogu insuliny i insuliny krótko lub szybko działającej ze względu na ryzyko interakcji pomiędzy tymi dwoma preparatami. Stałe kaniule podskórne należy wymieniać co 2–4 dni, aby zapobiegać powstawaniu blizn oraz niekorzystnemu oddziaływaniu na wchłanianie insuliny.^127,128
Automatyczne urządzenia do wstrzyknięć. Automatyczne urządzenia do wstrzyknięć są przydatne u dzieci, które odczuwają lęk przed igłą. Napełnioną strzykawkę zwykle umieszcza się i mocuje w urządzeniu, a igła wprowadzana jest do skóry automatycznie, za pomocą systemu sprężynowego. Korzyści ze stosowania tych urządzeń polegają na ukryciu igły przed wzrokiem oraz na jej bardzo szybkim wkłuciu w skórę. Dostępne są automatyczne urządzenia do wstrzyknięć przeznaczone do określonych wstrzykiwaczy do insuliny.¹²⁹
Wstrzykiwacze strumieniowe. Wysokociśnieniowe wstrzykiwacze strumieniowe (jet injector) do podawania insuliny do tkanki podskórnej pozwalają uniknąć wstrzyknięć za pomocą igły. Znajdują one zastosowanie u pacjentów z panicznym lękiem (fobią) przed igłą. Kontrola metaboliczna za pomocą wstrzykiwaczy strumieniowych jest podobna jak w przypadku stosowania konwencjonalnych wstrzykiwaczy i CSII,¹³⁰ problemem jest jednak zmienna głębokość wstrzyknięcia, opóźniona bolesność oraz powstawanie podbiegnięć krwawych.¹³¹ W niedawno opublikowanym badaniu wykazano zwiększenie wchłaniania insuliny i skrócenie czasu działania hipoglikemizującego po podaniu insuliny aspart za pomocą wstrzykiwacza strumieniowego.¹³²
Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII). Coraz częściej stosuje się zewnętrzne osobiste pompy insulinowe, które są akceptowanym skutecznym sposobem leczenia,^{42-44,46-52,57} nawet u noworodków i niemowląt.^48,133 W badaniach z randomizacją obejmujących dzieci w wieku przedszkolnym nie wykazano, aby ich stosowanie wiązało się z lepszą kontrolą glikemii.^42,134
Korzystny wpływ na kontrolę glikemii i występowanie hipoglikemii w badaniach obserwacyjnych bez randomizacji prawdopodobnie wynikał z kryteriów kwalifikacji chorych do tych badań, takich jak przestrzeganie zaleceń lekarskich i/lub niedostateczna kontrola metaboliczna. Leczenie za pomocą osobistej pompy insulinowej także uznano za skuteczne w nawracającej kwasicy ketonowej. ^135,136 Obserwacje te wskazują na potrzebę indywidualnego podejmowania decyzji dotyczących sposobu leczenia.
Osobista pompa insulinowa stanowi alternatywę dla wielokrotnych wstrzyknięć insuliny (również z użyciem długo działających analogów insuliny), jeśli HbA_1c utrzymuje się powyżej indywidualnych wartości docelowych, duży problem stanowi hipoglikemia lub konieczna jest poprawa jakości życia chorego.^137,138
Stosowanie osobistych pomp insulinowych u wielu chorych poprawia zadowolenie z leczenia. Większość chorych dzieci i ich rodzin uczestniczących w 5 badaniach, porównujących osobiste pompy insulinowe ze schematem wielokrotnych wstrzyknięć, po zakończeniu tych badań wolała kontynuować leczenie za pomocą pompy, nawet u których nie wykazano obiektywnych korzyści z takiego postępowania.¹³⁹ W badaniu z randomizacją, w którym porównywano osobiste pompy insulinowe ze schematem wielokrotnych wstrzyknięć stosowanym od rozpoznania cukrzycy u osób w wieku 7–17 lat, wykazano istotne zwiększenie satysfakcji z leczenia pomimo braku różnicy w zakresie HbA_1c.¹⁴⁰
Osobiste pompy insulinowe są w ostatnich latach coraz częściej wykorzystywane, szczególnie w młodszych grupach wiekowych, ponieważ lekarze nabierają coraz więcej doświadczenia w ich stosowaniu. W krajach, w których powszechnie używa się pomp, ośrodki diabetologiczne rozpoczynają leczenie cukrzycy za pomocą osobistej pompy insulinowej, szczególnie u dzieci w wieku przedszkolnym. Niektóre doniesienia wskazują, że wiąże się to z szybszym ustępowaniem objawów depresji u matek, wynikających z rozpoznania choroby przewlekłej u ich dzieci.¹⁴¹
Osobiste pompy insulinowe zapewniają podawanie insuliny w sposób bardziej zbliżony do warunków fizjologicznych.¹³³ Nowsza generacja „inteligentnych” pomp, które automatycznie wyliczają bolusy posiłkowe lub korygujące na podstawie wskaźnika insulina/węglowodany oraz wskaźników wrażliwości na insulinę, daje pewne korzyści, takie jak zmniejszenie zmienności stężenia glukozy w surowicy krwi¹⁴² i zwiększenie poposiłkowego odsetka stężeń glukozy we krwi mieszczących się w docelowym zakresie.¹⁴³
Leczenie za pomocą osobistych pomp insulinowych może być ryzykowne u pacjentów, którzy nie przeszli odpowiednich szkoleń oraz nie przestrzegają zaleceń lekarskich, ponieważ podskórny depozyt insuliny jest mały, a w przypadku przerwania dopływu insuliny gwałtownie zwiększa się stężenie związków ketonowych. Zatrzymanie pompy u dorosłych chorych na 5 godzin powodowało zwiększenie stężenia ß-ketonów (kwas ß-hydroksymasłowy) o około 1–1,5 mmol/l, ale nie wywoływało cukrzycowej kwasicy ketonowej. Wyniki u chorych dzieci i młodzieży wydają się być podobne.¹⁴⁴ Krótkie przerwanie pracy pompy prowadzi do zwiększenia stężenia glukozy w surowicy o około 1 mg/dl (ok. 1,5 mmol/l na każde 30 min).¹⁴⁵
W kilku badaniach wykazano, że ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w trakcie stosowania osobistych pomp insulinowych nie zwiększyło się, w porównaniu ze schematem wielokrotnych wstrzyknięć,^50,146 a w opublikowanym ostatnio długofalowym badaniu kohortowym było nawet mniejsze.¹⁴⁷
Na podstawie przeglądu piśmiennictwa wykazano zwiększenie ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej u dzieci i młodzieży używających osobistych pomp insulinowych.¹⁴⁸ Dane pochodzące z różnych krajów wskazują zarówno na niezmienione, ¹⁴⁹ jak i zwiększone ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej.^150,147 Z tego powodu chorzy używający tych urządzeń, zwłaszcza młodsze dzieci, odniosą korzyść z możliwości pomiaru stężenia ß-ketonów.
Krótkotrwałe przerwanie podawania insuliny w trakcie zmiany zestawu do wstrzyknięć nie zmienia krótkookresowej kontroli glikemii. Jednak 30-minutowe przerwanie wlewu insuliny podstawowej (bazowej) powodowało istotne zwiększenie stężenia glukozy w surowicy o około 1 mg/dl na każdą minutę przerwy (tzn. 1,5 mmol/l na każde 30 min).¹⁴⁵ Chorych trzeba nauczyć postępowania w hiperglikemii oraz podawania insuliny wstrzykiwaczem lub strzykawką w przypadku podejrzenia awarii pompy (hiperglikemia i zwiększone stężenie związków ketonowych).
W osobistych pompach insulinowych stosuje się głównie szybko działające analogi insuliny. Wyniki metaanalizy wykazały zmniejszenie HbA_1c o 0,26% w porównaniu z ludzka insuliną krótko działającą.²⁸ W pompach rzadziej stosuje się insulnę krótko działającą, ale można ją podać, jeśli brakuje szybko działających analogów. Dłuższe, stałe podawanie insuliny w to samo miejsce może przyspieszać osiągnięcie szczytu działania insuliny, jednocześnie skracając czas jej działania.^151,152
Aktualnie dostępne są 3 insuliny szybko działające, jednak w badaniach klinicznych zdecydowanie częściej oceniano stosowanie insulin aspart i lispro niż glulizyny. Obserwacje te potwierdzają także badania z użyciem osobistej pompy insulinowej. Wykazano w nich, że glulizyna, w porównaniu z pozostałymi dwoma szybko działającymi analogami, znacznie częściej powoduje niedrożność zestawu infuzyjnego i wywołuje objawową hipoglikemię.¹⁵³
Poprawę kontroli metabolicznej u chorych stosujących osobiste pompy insulinowe można osiągnąć, stosując mniejszą dawkę insuliny podstawowej (bazowej) wraz z podawaniem ponad 7 bolusów na dobę.⁵⁷ Wydaje się, że wieloletnie powodzenie tego sposobu leczenia zależy od motywacji chorego. ¹⁵⁴
Stosowanie osobistych pomp insulinowych z systemem ciągłego monitorowania glikemii oraz tzw. systemy zamkniętej pętli. W badaniu Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) wykazano statystycznie istotne zmniejszenie odsetka HbA_1c u chorych stosujących osobiste pompy insulinowe z systemem ciągłego monitorowania glikemii (sensor-augmented pump – SAP), w porównaniu z samokontrolą glikemii (SMBG), ale tylko u dorosłych w analizie w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat – ITT).¹⁵⁵ W analizie post hoc zmniejszenie wartości HbA_1c stwierdzono także w młodszych grupach wiekowych stosujących CGM co najmniej przez 6 dni w tygodniu. Wiele dzieci i nastolatków ma problem z ciągłym noszeniem czujnika,¹⁵⁶ być może dlatego w badaniu JDRF nie wykazano ogólnie korzystnego wpływu takiego leczenia na kontrolę metaboliczną. W innym badaniu klinicznym z randomizacją poprawę obserwowano tylko wtedy, gdy chorzy nosili urządzenie przez ponad 60% czasu.¹⁵⁷ W trwającym rok badaniu STAR 3, do którego włączono zarówno dzieci, jak i młodzież, potwierdzono zadowolenie chorych z leczenia,¹⁵⁸ zmniejszenie wartości HbA_1c ¹⁵⁹ oraz ograniczenie zmienności glikemii.¹⁶⁰ Po przeprowadzeniu dalszych badań będzie można wskazać chorych, którzy odniosą najwięcej korzyści z leczenia pompą z systemem ciągłego monitorowania glikemii.
U dzieci i młodzieży hipoglikemii można zapobiec poprzez wprowadzenie funkcji automatycznego zatrzymania pompy, w przypadku gdy czujnik odczytuje, że wartość glikemii znajduje się poniżej wcześniej ustawionych poziomów, a chory nie reaguje na alarmy.¹⁶¹ Nie wykazano, aby czasowe zatrzymanie działania pompy zwiększało ryzyko wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej.
Opublikowano wyniki krótkotrwałych badań klinicznych przeprowadzonych u młodzieży stosującej system sprzężenia zwrotnego (tzw. zamkniętej pętli), w którym czujnik stężenia glukozy regulował podawanie insuliny przez pompę.⁶⁵ W 2011 roku wykazano, że stosowanie w nocy u dzieci i młodzieży systemu zamkniętej pętli, w porównaniu ze standardową osobistą pompą insulinową, zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. ¹⁶² W 2013 roku stwierdzono natomiast, że stosowanie systemu zamkniętej pętli u uczestników obozu młodzieżowego pozwoliło zmniejszyć częstość występowania nocnych hipoglikemii i zapewniło lepszą kontrolę glikemii, w porównaniu z SAP.⁶⁴ W tym czasie opublikowano także wyniki innych badań potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tego systemu w warunkach domowych u pacjentów pediatrycznych.^163,164

Technika wstrzykiwania

Insulinę za pomocą strzykawki zwykle wstrzykuje się głęboko podskórnie, pod kątem 45° do fałdu skórnego uchwyconego dwoma palcami. Jeśli podskórna tkanka tłuszczowa jest wystarczająco gruba, igłę można wbić pod kątem 90°. Podawanie insuliny za pomocą wstrzykiwacza wymaga odpowiedniego przeszkolenia, uwględniającego konieczność upewnienia się, czy nie doszło do zassania powietrza lub blokady igły. Odczekanie 15 sekund po naciśnięciu przycisku uruchamiającego podanie dawki pomaga się upewnić, czy cała insulina została wypchnięta przez igłę.¹⁰⁴
Samodzielne wstrzykiwanie. Należy podkreślić, że niektórzy chorzy na cukrzycę silnie i długo wyrażają niechęć do wstrzyknięć, co może wpływać na kontrolę glikemii. W takich przypadkach warto rozważyć zastosowanie urządzeń ułatwiających wstrzyknięcia, kaniuli, takich jak i-port czy Insuflon,¹²⁶ lub osobistych pomp insulinowych, aby w ten sposób poprawić stosowanie się do zaleceń terapeutycznych.
Dzieci mogą samodzielnie wstrzykiwać insulinę w różnym wieku,¹⁶⁵ bo bardziej zależy to od dojrzałości niż kalendarza. Większość dzieci >10. roku życia samodzielnie wykonuje wstrzyknięcia albo pomaga w ich wykonywaniu.¹⁶⁵ Młodsze dzieci dzielące odpowiedzialność za wstrzyknięcia z rodzicem lub innym opiekunem mogą pomagać w przygotowywaniu wstrzykiwacza lub uczestniczyć w jego uruchamianiu, a następnie wykonywać z powodzeniem wszystkie czynności pod ich nadzorem. Niekiedy bodźcem do podjęcia samodzielnych wstrzyknięć insuliny są takie sytuacje, jak nocowanie u kolegi/koleżanki, wycieczka szkolna czy obóz „cukrzycowy”. Rodzice i opiekunowie nie powinni oczekiwać, że dziecko będzie automatycznie kontynuować samodzielne wstrzyknięcia i powinni zaakceptować to, że niekiedy będzie wymagało pomocy innych osób. Młodsze dzieci leczone wielokrotnymi wstrzyknięciami mogą wymagać pomocy przy wstrzyknięciach w trudno dostępne miejsca (np. pośladki), aby uniknąć lipohipertrofii.
Samodzielne mieszanie insulin. Przy nabieraniu mieszanki dwóch insulin (np. insuliny krótko działającej i NPH) najważniejsze jest, aby nie zanieczyścić fiolki z jednym rodzajem insuliny inną insuliną. W celu zapobiegania takim sytuacjom należy się stosować do poniższych zasad. Nie ma jednolitych reguł, ale najczęściej zaleca się, aby w pierwszej kolejności nabierać do strzykawki insulinę krótko działającą (przejrzysty roztwór), a dopiero potem insulinę o pośrednim lub długim czasie działania (roztwór mętny). Fiolki z mętną zawiesiną insuliny zawsze należy delikatnie odwrócić co najmniej 10, a najlepiej 20 razy (ale nie wstrząsać),¹⁶⁶ aby wymieszać zawiesinę insuliny przed jej ostrożnym nabraniem do strzykawki zawierającej przejrzystą insulinę. Jeśli insuliną mętną jest insulina typu lente, mieszaninę należy podać niezwłocznie, w przeciwnym razie składniki insuliny krótko działającej wejdą w reakcję z cynkiem, co zmniejszy jej aktywność.^167,168 Należy zachować ostrożność przy mieszaniu insulin różnych producentów, ponieważ pomiędzy buforami może wystąpić interakcja. Szybko działające analogi insuliny można mieszać w tej samej strzykawce z insuliną NPH bezpośrednio przed wstrzyknięciem. 169,170 Wykazano, że niezwłoczne wstrzyknięcie mieszaniny insuliny Ultralente i Humalog nie osłabia działania tej drugiej.¹⁷¹ Producent glarginy zaleca natomiast, aby przed wstrzyknięciem nie mieszać jej z żadną inną insuliną, ale niektóre dane wskazują, że można ją mieszać z insulinami lispro i aspart bez niekorzystnego wpływu na skuteczność zmniejszania glikemii¹⁷² czy HbA_1c.¹⁷³ Zgodnie z zaleceniami producenta nie należy także mieszać insuliny detemir z żadną inną insuliną. Nie przeprowadzono żadnych badań na ten temat.

Schematy insulinoterapii

Wybór schematu insulinoterapii zależy od wielu czynników, takich jak wiek, czas trwania cukrzycy, styl życia (nawyki żywieniowe, aktywność fizyczna, szkoła, obowiązki w pracy itp.), cele terapeutyczne kontroli metabolicznej, a zwłaszcza indywidualne preferencje chorego i jego rodziny.
• Model „insulina podstawowa (bazowa) – bolus” (tzn. ciągły wlew insuliny za pomocą osobistej pompy insulinowej lub podawanie 1–2 razy na dobę insuliny podstawowej [bazowej, o pośrednim lub długim czasie działania albo analogu] i bolusów insuliny szybko działającej lub krótko działającej przed posiłkami i przekąskami) ¹⁷⁴ najlepiej naśladuje fizjologiczny profil wydzielania insuliny, umożliwiając dostosowywanie dawki do aktualnych potrzeb.
• U większości dzieci zaleca się co najmniej 2 wstrzyknięcia insuliny na dobę (mieszanka insuliny krótko działającej/szybko działającej oraz insuliny podstawowej [bazowej]).
• Większość schematów zawiera skojarzenie insuliny krótko działającej lub szybko działającej oraz insuliny o pośrednim czasie działania lub bazowego analogu długo działającego, ale u niektórych dzieci podczas fazy częściowej remisji można utrzymać zadawalającą kontrolę metaboliczną (poziom HbA_1c zbliżony do wartości prawidłowych), stosując wyłącznie insulinę o pośrednim lub długim czasie działania, lub alternatywnie podając insulinę w czasie posiłków bez podawania insuliny podstawowej (bazowej).

Zasady insulinoterapii

Najczęstsze schematy leczenia

Schemat insulina podstawowa (bazowa)–bolus (czynnościowa intensywna insulinoterapia)

Leczenie za pomocą osobistej pompy insulinowej

Leczenie z wykorzystaniem systemu ciągłego monitorowania glikemii

Mniej intensywne schematy leczenia

Dobowa dawka insuliny

Dawka insuliny zależy od wielu czynników, takich jak: wiek, masa ciała, etap dojrzewania płciowego, czas trwania i faza cukrzycy, stan miejsc, w które wstrzykiwana jest insulina, rodzaj i rozkład posiłków, wielkość porcji, aktywność fizyczna, plan dnia, wyniki monitorowania glikemii i hemoglobiny glikowanej, choroby towarzyszące (w tym zwłaszcza o ostrym przebiegu).

Wytyczne dotyczące dawkowania insuliny

„Prawidłowa” dawka insuliny to taka, która u danego chorego pozwala uzyskać najlepszą możliwą kontrolę glikemii, nie wywołując przy tym problemów związanych z hipoglikemią, oraz zapewniająca harmonijny rozwój leczonego dziecka, zgodny z odpowiednimi siatkami centylowymi masy i wysokości ciała.
• Podczas fazy częściowej remisji całkowita dobowa dawka insuliny zwykle wynosi <0,5 j./ kg mc./24 h.
• Przed okresem pokwitania (poza fazą częściowej remisji) zapotrzebowanie zwykle wynosi 0,7–1,0 j./kg mc./24 h.
• Podczas pokwitania zapotrzebowanie może się znacznie zwiększyć >1,2 j./kg mc./24 h, a nawet do 2 j./kg mc./24 h.

Rozkład dawek insuliny

Dzieci otrzymujące 2 wstrzyknięcia insuliny na dobę częściej wymagają podania większej części (ok. 2/3) całkowitej dawki dobowej rano, a mniejszej (ok. 1/3) wieczorem. W tym schemacie około 1/3 każdej dawki może stanowić insulina krótko lub szybko działająca, a około 2/3 insulina o pośrednim czasie działania, chociaż te proporcje zmieniają się z wiekiem i dojrzewaniem młodej osoby.
W schemacie insulina podstawowa (bazowa)– bolus insulina o pośrednim czasie działania podawana przed snem stanowi od 30% (zwykle gdy łączy się ją z insuliną krótko działającą) do 50% (typowe dla schematów z analogami szybko działającymi) całkowitej dobowej dawki insuliny. Około 50% dawki w postaci szybko działającej insuliny lub około 70% w postaci insuliny krótko działającej dzieli się na 3–4 bolusy podawane przed posiłkami. W przypadku stosowania szybko działających insulin w postaci bolusów podawanych przed posiłkami, proporcjonalny udział insuliny podstawowej (bazowej) zwykle jest większy, ponieważ krótko działająca insulina także zapewnia pewien efekt bazowy. Glarginę często podaje się raz na dobę, ale wiele dzieci może wymagać 2 wstrzyknięć w ciągu doby lub skojarzenia z insuliną NPH dla zapewnienia odpowiedniej dawki bazowej przez całą dobę.^29,178
Glarginę można z podobnym efektem podawać przed śniadaniem, obiadem lub snem, chociaż nocna hipoglikemia występuje istotnie rzadziej, jeśli wstrzyknięcia wykonuje się w porze śniadania.⁸² W przypadku zmiany leczenia bazowego z innego preparatu insuliny na glarginę, całkowitą dawkę podstawową (bazową) insuliny trzeba zmniejszyć o około 20%, aby uniknąć hipoglikemii.¹⁷⁸ Później dawkę należy dostosowywać indywidualnie do potrzeb każdego chorego.
U dzieci detemir najczęściej stosuje się 2 razy na dobę.³³ W przypadku zamiany insuliny NPH na detemir leczenie można rozpocząć od podania takiej samej dawki, ale należy się przygotować na ewentualną potrzebę zwiększenia dawki insuliny detemir zgodnie z wynikami SMBG.

Dostosowywanie dawki insuliny

Wkrótce po rozpoznaniu cukrzycy

Dostosowywanie dawki w późniejszym okresie

Jak postępować, jeżeli stężenie glukozy stale odbiega od wartości docelowych?

Dodatkowe uwagi

Zjawisko brzasku

Stężenie glukozy we krwi ma tendencję do zwiększania się w godzinach porannych (zwykle po godzinie 5:00) przed przebudzeniem się, co określa się jako zjawisko brzasku. U osób niechorujących na cukrzycę mechanizm tego zjawiska obejmuje zwiększenie nocnego wydzielania hormonu wzrostu, nasilenie insulinooporności oraz zwiększenie wątrobowej produkcji glukozy. Mechanizmy te są bardziej nasilone w okresie pokwitania.
W badaniach z użyciem osobistych pomp insulinowych^181-183 wykazano, że młodsze dzieci często wymagają większej dawki insuliny podstawowej (bazowej) przed północą niż w godzinach późniejszych (odwrócone zjawisko brzasku). W modelu czynnościowej intensywnej insulinoterapii (insulina podstawowa – bolus) z użyciem analogów insuliny można to osiągnąć, podając w ostatnim wstrzyknięciu danego dnia insulinę krótko działającą zamiast szybko działającej (konieczna jest wówczas kontrola stężenia glukozy we krwi w nocy).
U chorych na cukrzycę typu 1 hiperglikemia na czczo jest spowodowana przede wszystkim zmniejszeniem się stężenia insuliny, które wzmacnia zjawisko brzasku. W niektórych przypadkach poranną hiperglikemię może poprzedzać nocna hipoglikemia (tzw. zjawisko Somogyi), co rzadziej dotyczy chorych leczonych za pomocą osobistych pomp insulinowych niż w schemacie wielokrotnych wstrzyknięć.¹⁸⁴ Korekcja hiperglikemii na czczo może wymagać dostosowania modelu insulinoterapii, tak aby zapewnić skuteczne stężenie insuliny w ciągu nocy i wczesnym rankiem poprzez zastosowanie:
– insuliny o pośrednim czasie działania podawanej późnym wieczorem lub przed snem
– dłużej działającej insuliny/bazowego analogu podawanego wieczorem
– zmiany metody leczenia na terapię osobistą pompą insulinową.

Konflikt interesów: R.H. otrzymał wynagrodzenie za wygłoszenie wykładu od firm: Novo Nordisk, Lilly, Sanofi, Medtronic, Johnson & Johnson i Roche. P.J.C. otrzymała wynagrodzenie za wygłoszenie wykładu od firm: Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Abbott, Bayer, Medtronic i Roche. T.D. otrzymał wynagrodzenie od firm: NovoNordisk, Lilly, Sanofi, Medtronic, Biodel, Bekton Dickinson, Boehringer i Roche. T.B. otrzymał wynagrodzenie od firm: Novo Nordisk, Lilly, Sanofi i Medtronic. H.J.B. otrzymał honoraria i wynagrodzenie za wygłoszenie wykładu od firm: Novo Nordisk, Lilly, Sanofi, Medtronic i Roche. L.D. otrzymał wsparcie badawcze od firmy Novo Nordisk, a także komitetu doradczego firmy Sanofi. Pozostali autorzy (T.U., B.S. i L.M.) nie zgłosili konfliktu interesów.